Antonia Tomás Loba
Jefa del grupo Ritmo Circadiano y Cáncer en el Instituto Murciano de Investigación Biosanitaria Pascual Parrilla y vicedecana de la facultad de Biología en la Universidad de Murcia
El artículo plantea un estudio retrospectivo con pacientes de cáncer de pulmón de célula no pequeña (NSCLC, por sus siglas en inglés) en estado avanzado. El ensayo clínico aleatorio se ha hecho con 210 pacientes y presenta dos aproximaciones terapéuticas:
- 105 pacientes tratados antes de las 3 pm.
- 105 pacientes tratados después de las 3 pm.
Los datos muestran que los pacientes tratados en la primera franja horaria, por la mañana, presentaron una supervivencia libre de tumores y una supervivencia global mayor que los tratados por la tarde, con una toxicidad similar.
El trabajo está realizado con una alta calidad y está liderado por científicos referentes en el campo. Este es el caso de oncólogos expertos en cronoterapia como el doctor Zhang (Central South University, China) experto en cáncer de pulmón; el doctor Francis Levi (University of Paris-Saclay), al que podríamos denominar uno de los padres de la cronoterapia; y el doctor Scheiermann (University of Geneva), cuyas aportaciones al campo se centran en la descripción de las claves moleculares del efecto de la hora del día en la administración de la inmunoterapia en modelos preclínicos.
La cronoterapia no es una aproximación terapéutica nueva. Los estudios pioneros del doctor Halberg en los años 70 y más tarde del doctor Levi ya demostraron que los fármacos no actúan igual a cualquier hora del día. Estas evidencias han tardado mucho tiempo en hacerse eco dentro de la clínica e, incluso, de la ciencia básica, ya que la cronoterapia ha sido mirada con cierta incredulidad. Estamos viviendo una época dulce en la cronobiología y la cronoterapia. Cada vez hay más datos que apoyan de una manera rotunda la frase de Heráclito: "Un mismo hombre no baja a un mismo río dos veces" es decir, no somos iguales a cualquier hora del día.
Si tuviéramos la capacidad de hacernos una foto molecular (y ahora podemos con las potentes tecnologías ‘ómicas’) de cada uno de nosotros en diferentes horas, veríamos que somos muy diferentes. Esto quiere decir que en una ventana de tiempo somos más eficaces para hacer determinadas funciones biológicas. Si esto lo trasladamos a la clínica, el diagnóstico de las enfermedades también es dependiente de la hora del día. Estamos siendo testigos de que el tratamiento de las enfermedades también.
No solo es plausible tal diferencia de respuesta en base a la hora del día, sino que responde a una base biológica indiscutible. En el caso del estudio aquí mencionado se refiere a la eficacia de dos de los fármacos administrados que son agentes inmunoterapéuticos (sintilimab y pembrozilumab), pero se puede extender a otros agentes quimioterapéuticos cuyas dianas puede que se expresen a una hora del día concreta, según mecanismos moleculares que ocurren en un momento del día. El doctor Scheiermann, autor del trabajo, describió previamente en modelos preclínicos que la terapia anti-PD-1 era más eficaz en la fase activa, ya que ICAM-1, una molécula que ayuda a que el fármaco penetre en los tumores, se expresa más en esa fase, en la fase activa. Es decir, hay un momento del día donde se facilita que el fármaco llegue más al tumor porque hay un agente que lo coge del torrente sanguíneo y lo introduce en el tejido, así de sencillo.
Somos seres del tiempo y, por tanto, no todo pasa a cualquier hora del día.
Este trabajo ayuda a consolidar una idea que es, a priori, fácil de implementar, por la que un mismo fármaco puede tener mayor eficacia porque se favorezca su actividad y/o reduzca su toxicidad si se administra a una hora concreta del día. Por supuesto, cada fármaco y su hora óptima de administración deberá ser ensayado en según qué tumores y su estadio. Queda muchísimo por hacer, pero la ventana al entendimiento de los mecanismos moleculares y su ensayo y aplicación en la clínica ya son un hecho.
[En cuanto a posibles limitaciones] Como he comentado antes, queda mucho por estudiar y entender, teniendo en cuenta que hay que realizar estudios nuevos dependiendo del fármaco y del tipo de tumor y su estadio. En este estudio se habla de NSCLC en estadio avanzado, donde se cronomodulan varios fármacos, incluidos sintilimab y pembrozilumab (agentes inmunoterapéuticos). Los resultados no se pueden extender, por tanto, a otros entornos tumorales, ya que cada fármaco y cada tumor marcan un escenario cronobiológico diferente. Por otra parte, hay datos que desvelan una diferente respuesta en tratamientos cronodirigidos dependiente del sexo, sobre todo en tumores hormono-dependientes. La dimensión de género también hay que tenerla en cuenta en la terapia, al igual que la edad de los pacientes.
Los ensayos retrospectivos son necesarios y más hospitales deberían adherirse a este tipo de estudios, pero también se necesita la comprensión de los mecanismos moleculares que acompañan al resultado.
Finalmente, hay que preparar a los hospitales para poder administrar una terapia cronodirigida. Esto requerirá que la gestión hospitalaria introduzca en su día a día el concepto de medicina circadiana e implementarla en el diagnóstico y el tratamiento de las enfermedades.