Sergi Rodà
El manuscrito de Skopintsev et al. demuestra el potencial de las herramientas de IA generativa para diseñar nucleasas guiadas por ARN novedosas, utilizando el andamiaje TnpB (una nucleasa mínima similar a CRISPR-Cas12) como prueba de concepto. Los autores presentan una nueva estrategia de diseño de proteínas con plegamiento inverso guiada por evolución y coevolución, que permite aumentar la divergencia con respecto a la secuencia de tipo silvestre en comparación con estudios previos.
El estudio se complementa con una validación exhaustiva de las variantes generadas mediante ensayos de edición genética en células bacterianas, vegetales y humanas. Además, se obtuvo la estructura de una de las variantes más activas y distintas mediante crio-EM, revelando una nueva conformación unida a TAM que no se había descrito previamente gracias a los contactos introducidos mediante diseño por IA.
La principal conclusión práctica del estudio es que democratiza el protocolo para diseñar nucleasas guiadas por ARN novedosas y muestra la hoja de ruta experimental para encontrar las más prometedoras. Sin embargo, la principal limitación del protocolo de diseño es que actualmente no permite adaptarlo a otros motivos de secuencia de ADN/ARN específicos.