Tim Viney
Este trabajo se basa en su estudio anterior, en el que trasplantaron tejido de organoides corticales humanos a la corteza cerebral en desarrollo de ratas, demostrando que las células de los organoides se integraban en el cerebro del receptor.
El avance en este caso radica en que ahora utilizan una estrategia genética para generar ratones con una corteza cerebral reducida y, a continuación, trasplantan el tejido de organoides corticales humanos a los cerebros de estos ratones. Esto sigue suponiendo un reto técnico a la hora de reducir la variabilidad al inyectar las células de los organoides corticales (cuatro inyecciones por ratón), pero utilizan técnicas neuroquirúrgicas bastante estándar con las que estarán familiarizados la mayoría de los neurofisiólogos y neuroanatomistas especializados en roedores.
Los ratones “acorticales” no son un concepto nuevo, sino ratones modificados genéticamente que carecen de una gran proporción de la corteza cerebral. Sigue siendo un área de investigación activa; por ejemplo, Zheng et al. utilizaron estos ratones para demostrar que aún pueden realizar tareas conductuales complejas, lo que da lugar a un interesante debate sobre las funciones de la corteza: la corteza solo funciona porque está integrada con el resto del cerebro.
Sigo mostrándome cauteloso con respecto a este tipo de estudios, ya que se trata de modelos de alto riesgo que dependen del éxito del trasplante de células viables desarrolladas dentro de los organoides. Todavía no me quedan del todo claros los métodos para preparar los organoides para el trasplante, pero creo que las células de los organoides no se organizan en circuitos cuando se inyectan en los ratones, sino que se encuentran libres en solución; por lo tanto, resulta complicado entender cómo se integran en el huésped.
Cabe señalar que los organoides en sí mismos no representan las complejidades del cerebro humano, a pesar de la expresión de marcadores moleculares conocidos y de las características estructurales de las células cerebrales. La ventaja de los organoides radica en el bagaje genético del donante y en la posibilidad de manipular determinados genes para observar cómo las mutaciones pueden afectar a vías celulares concretas. Pero no son cerebros en una placa de cultivo, ya que la conectividad es muy artificial (y, por lo general, simplificada con un número mínimo de tipos celulares). Los propios autores señalan también la discrepancia entre el desarrollo relativamente rápido del ratón y la trayectoria de desarrollo mucho más prolongada de las células humanas.
Utilizaron una estrategia ingeniosa para marcar víricamente las células de los organoides antes del trasplante, a lo que siguió la adaptación de una tecnología existente de rastreo de la rabia a partir del injerto de organoides. Por lo demás, la mayoría de las técnicas por sí solas son bastante estándar, incluidas las pruebas de comportamiento, la electrofisiología y la histología.
La forma más informativa y que sigue siendo el método de referencia para investigar la organización y la actividad de la red cerebral humana es el uso de registros agudos de cortes ex vivo: se extrae tejido durante una intervención neuroquirúrgica y, a continuación, el tejido vivo puede mantenerse con vida (con todos sus circuitos locales intactos) durante al menos 12 horas para realizar estudios fisiológicos y anatómicos. La otra técnica complementaria son los registros in vivo en pacientes (por ejemplo, pacientes con epilepsia en espera de cirugía).