José Luis Villanueva-Cañas
Especialista en Bioinformática en el Hospital Clínic de Barcelona
Me parece un artículo muy disruptivo con una metodología muy sólida tanto a nivel computacional como en su posterior evaluación y validación experimental en modelos de edición genómica, tanto en células humanas como en plantas.
En el diseño de proteínas tradicionalmente se utilizan variaciones de proteínas que han sido observadas en la naturaleza en otros organismos. Esto, por un lado, hace que los cambios que se introducen estén respaldados por millones de años de evolución (¡funcionan!), pero, por otro, limitan un poco el diseño a pequeñas variaciones de lo que ya existe: el famoso espacio evolutivo que mencionan. La metodología que utilizan expande este concepto y permite un gran salto, generando la capacidad de diseñar proteínas que difieren bastante de lo que se observa en la naturaleza y que una parte no menospreciable de ellas funcione.
Se menciona que la estrategia desarrollada es una herramienta prometedora para explorar proteínas no producidas por la evolución. No obstante, el espacio evolutivo que podemos observar se reconstruye a partir de los organismos vivos hoy en día. Por tanto, es solo una parte de lo que ha aparecido en la naturaleza en algún momento, ya que no podemos observar todo aquello que ha existido, pero se ha extinguido sin dejar huella; ni todo aquello que la evolución ha descartado por algún motivo, directo o indirecto. La estructura de una proteína responde a múltiples factores, no solo su actividad principal, que es lo que se mide aquí (en el artículo se centran en medir la actividad de edición). Algunos factores podrían ser la estabilidad de la proteína, el coste de producirla, la interacción con otras, el azar... por lo que habría que ser cauteloso a la hora de evaluar de forma holística las proteínas generadas con esta metodología.
De hecho, algunas de las nucleasas generadas que poseen mayor actividad (v5 o v7) también son las que tienen más sitios de edición fuera de objetivo tienen (off targets, que es algo negativo, ya que reduce la especificidad), lo que refleja la importancia de equilibrar o incorporar estos otros factores en el diseño o en su evaluación.
Además, esta estrategia podría no ser efectiva para proteínas menos conservadas, es decir, que estén restringidas a determinados organismos o ramas en el árbol de la vida, porque no se dispone de tanta información sobre su estructura o funcionamiento, como ya apuntan los autores.
Lo más trascendental del estudio es que establece una estrategia o plataforma de diseño que sirve como un molde para crear otras proteínas complejas que la evolución no ha producido. Este estudio abre nuevas puertas tanto para la edición genómica —al tener una herramienta más pulida para generar nuevas proteínas con ayuda de la IA—, como para la creación de nuevas nucleasas sintéticas, que son una herramienta de edición genómica per se. Es un claro ejemplo del buen uso de herramientas de IA en ciencia.