Reacción a "Presentan los resultados fallidos del primer ensayo clínico que buscaba reducir el riesgo cardiovascular bajando los niveles de lipoproteína (a)"

Es un estudio de muy buena calidad y que marca un hito en el abordaje del tratamiento de la lipoproteína (a) o Lp(a). Decepcionante en los resultados, pero así es la ciencia 

Se trata de un estudio del estándar máximo de calidad: una alteración biológica (Lp(a) elevada) plausiblemente asociada con una consecuencia (desarrollo de complicaciones cardiovasculares) que intenta revertirse por un mecanismo selectivo: la supresión de la síntesis de la Lp(a) con un oligonucleótido antisentido y con la evaluación de si esta intervención tiene un efecto protector. El estudio está diseñado con una estimación plausible del potencial efecto protector y una estimación del beneficio en reducción de complicaciones cardiovasculares. 

En suma: un diseño óptimo con un resultado sorprendentemente negativo, mejor dicho, nulo. La reducción de un 80 % del putativo factor de riesgo NO resulta protectora. 

El estudio no desmiente el valor epidemiológico de la Lp(a), pero arroja dudas sobre su papel causal o, al menos, sobre nuestra capacidad de mejorar el pronóstico de los pacientes con esta diana terapéutica. El cribado sigue siendo útil. El tratamiento persiste siendo una incógnita por resolver. 

Así es como avanza la ciencia: se construyen hipótesis plausibles y se someten al escrutinio experimental. No basta una hipótesis elaborada y plausible si no es sometida a un contraste con la realidad. La respuesta está clara: esta intervención en esta población concreta no ofrece beneficio (ni siquiera un atisbo de beneficio).  

Esto no invalida en absoluto el valor predictivo de la elevación de lipoproteína (a) en la estimación del riesgo vascular: sigue siendo útil, pero arroja serias dudas de si es un factor causal o un mero marcador o epifenómeno. Del mismo modo, sabemos que la PCR [proteína C reactiva] es un marcador de riesgo, pero no un agente causal (los estudios de aleatorización mendeliana nos indican que la elevación de la PCR per se no produce arteriosclerosis), y esto no nos impide su uso como marcador. Algo parecido podemos hablar del colesterol HDL: en general un HDL bajo es marcador de riesgo vascular (el HDL se incluye directa o indirectamente en las calculadoras de riesgo vascular), pero sus variantes genéticas no indican un valor etiológico y no es en la actualidad una diana terapéutica (han fracasado los tratamientos orientados a subir el colesterol HDL).  

[En cuanto a posibles limitaciones] Creo que se permitió la entrada de pacientes con niveles solo modestamente elevados de Lp(a), lo que ha podido condicionar un efecto modesto. Se estima que habría un beneficio en prevención cardiovascular equivalente entre una reducción de Lp(a) de 100 mg /dl (imposible si la Lp(a) es < 100) y una reducción de 40 mg/dl de LDL (que es mucho más facil de conseguir). 

A posteriori es muy fácil realizar críticas cuando un tratamiento no ha funcionado. Pueden ser consideraciones sobre la idoneidad de la población: se incluyeron pacientes con enfermedad avanzada (de mayor riesgo, con lo que la tasa de eventos se puede alcanzar antes, pero más difíciles de revertir las lesiones) y con una Lp(a) no demasiado elevada (quizá por la voluntad de tener una indicación muy extensa para niveles moderadamente elevados de Lp(a)). Sin embargo, el hecho de que la HR [una medida del riesgo relativo] sea prácticamente igual a 1 arroja importantes dudas: no es que sea un estudio con potencia insuficiente, sino que el riesgo relativo sea casi idéntico a 1 prácticamente condena a este fármaco en su desarrollo para esta indicación. 

Este resultado hace todavía más necesarios los estudios en otras poblaciones con siRNAS [otro tipo de fármacos] que alcanzan una reducción de Lp(a) de > 95% en sujetos de alto riesgo, pero sin enfermedad cardiovascular clínica demostrada.