Reacción a "Cartografían por primera vez el espliceosoma humano, la maquinaria que permite multiplicar la variedad de proteínas a partir de un mismo ADN"

El artículo es realmente espectacular, tanto por la novedad de los descubrimientos como por su calidad, complejidad y relevancia, así como por la cantidad de información original que ofrece y por las nuevas vías y medios de estudio y análisis que pone a disposición de los investigadores para avanzar en este campo.  

Me consta, por compañeros de esta área, que el laboratorio de Juan Valcárcel lleva años persiguiendo completar este estudio, que por su magnitud y complejidad seguro que ha costado un gran esfuerzo y una inversión considerable.  

Realmente consiguen mostrar por primera vez la cartografía del núcleo fundamental del espliceosoma humano. Por su grado de detalle y profundidad, este mapa, junto con las nuevas ‘leyes’ e interacciones moleculares que les ha permitido descubrir, representa un verdadero pilar para consolidar este nuevo campo de estudio que podemos denominar la espliceosómica, en el cual el laboratorio de Valcárcel es un pionero reconocido internacionalmente.  

Hasta ahora conocíamos de modo más o menos parcial o fragmentario cómo influye un número limitado (aunque creciente) de los múltiples componentes del espliceosoma (los factores de splicing) en los mecanismos de funcionamiento del splicing [el proceso de corte y empalme del ARN tras la transcripción del ADN] en el resultado de estos. Sin embargo, con este trabajo han abordado una tarea monumental, reduciendo experimentalmente y de manera sistemática los niveles de 305 proteínas implicadas en el splicing (bien en el núcleo central de la maquinaria, el espliceosoma, o bien en la constelación de factores que interaccionan dinámicamente con el mismo y regulan el proceso de splicing), para después analizar el resultado de la ausencia o disminución de dichas proteínas, es decir, qué tipo de mecanismos de splicing (hay cuatro subtipos fundamentales) aumentan o disminuyen al faltar cada uno de esos 305 factores, lo que en última instancia se traduce en la formación de distintas variantes de proteínas con diferentes funciones. Se sabe que esto desemboca en alteraciones funcionales que pueden provocar enfermedades como el cáncer.  

Como cabe esperar de un estudio que se publica en esta revista, el trabajo presenta multitud de comprobaciones experimentales que confirman los hallazgos con distintos tipos de ensayos, lo cual refrenda su calidad. Además, el estudio encaja magníficamente bien con el conocimiento disponible hasta ahora, al tiempo que aporta numerosos descubrimientos originales y relevantes. Mucho de lo que sabemos de la arquitectura funcional y dinámica del espliceosoma procede de estudios de criomicroscopia electrónica, estudios de interacciones proteicas, anotaciones funcionales y de bases de datos, etc. Este estudio confirma con datos experimentales muchas de las predicciones teóricas realizadas previamente, pero además aporta una notable cantidad de nuevos hallazgos que iluminan relaciones estructurales y funcionales desconocidas hasta ahora y que servirán de base para seguir profundizando en el conocimiento del espliceosoma y descifrando cómo funciona y se regula el proceso de splicing. 

Esto es muy relevante porque la decisión que dentro de una célula toma el espliceosoma para hacer una variante u otra puede determinar que una célula normal se convierta en cancerosa o que una neurona degenere o muera. Por tanto, conocer cómo toma la maquinaria de splicing estas decisiones es crucial para identificar nuevas dianas de tratamiento y desarrollar estrategias terapéuticas originales frente al cáncer, patologías neurodegenerativas o enfermedades infrecuentes (raras).  

El estudio no presenta limitaciones significativas, aunque al abrir tantas nuevas vías genera multitud de incógnitas que deberán ser exploradas a partir de ahora. De hecho, esta es una de las virtudes del trabajo, ofrecer una gran cantidad de información y sentar las bases de un estudio integral de una faceta menos conocida hasta ahora de la vida de las células, cómo deciden transformar la información contenida en un gen, que puede dar lugar a multitud de proteínas distintas, en solo una o unas pocas variantes con una función específica, y cómo se altera este proceso de splicing en las enfermedades.  

Uno de los hallazgos más curiosos e interesantes es la demostración de algo que ya se sospechaba, y es que la maquinaria de splicing tiene una asombrosa capacidad para regularse a sí misma de una manera muy compleja e interconectada. El sentido funcional de esta autorregulación es un reto por descifrar.  

En el futuro, por ejemplo, sería ideal extender también esta estrategia a otros tipos de ARN distintos del ARN mensajero (que codifica proteínas) que también sufren el proceso de splicing pero son aún mucho menos conocidos, pese a la creciente evidencia de su relevancia tanto en condiciones normales como en numerosas enfermedades.   

Asimismo, se vislumbra el reto extraordinario de desplegar y extender los resultados de este estudio para conocer de manera completa e integrada las consecuencias últimas de las alteraciones del splicing en la producción de variantes proteicas con funciones específicas, una tarea que sin duda requerirá abordajes experimentales, tecnológicos y computacionales de gran complejidad.