Reacción a "No hay pruebas suficientes de que la mayoría de los tratamientos complementarios de la fecundación in vitro mejoren la fertilidad"

La nota de prensa refleja bastante fielmente el estudio, pero simplifica algunos matices importantes y, sobre todo, presenta como más cerradas algunas conclusiones que en el artículo siguen siendo inciertas o dependientes del modelo.

La nota de prensa acierta en lo esencial: el metaanálisis incluyó 85 ensayos clínicos aleatorizados (ECA) confiables. De 157 potencialmente elegibles, excluyó 72, y concluyó que la mayoría de los add-ons [complementos] no tiene beneficio probado o la evidencia es insuficiente. También acierta al destacar que hay tres intervenciones con señales débiles de beneficio: endometrial scratching, que se podría traducir como “pequeño raspado del revestimiento del útero para intentar favorecer la implantación”, EmbryoGlue (medio de cultivo de embriones con un componente que supuestamente aumentaría la implantación del embrión) y PICSI (una microinyección de espermatozoides que son seleccionados con un medio de cultivo especial más fisiológico).

Donde la nota se vuelve algo más optimista que el artículo es en el lenguaje sobre esos tres add-ons, porque el artículo insiste en que el efecto de EmbryoGlue sobre nacidos vivos no fue robusto bajo el modelo de efectos aleatorios, y que la evidencia para PICSI y scratching es de certidumbre moderada o baja según el desenlace. Además, la nota resume bien las limitaciones, pero no enfatiza lo bastante que el propio artículo habla de heterogeneidad, sesgo de publicación, imprecisión y riesgo de sesgo en varios conjuntos de estudios.

La calidad metodológica global es buena para una revisión sobre este tema: búsqueda amplia en varias bases, doble cribado, extracción por duplicado, evaluación con Cochrane RoB 1 y GRADE, y análisis de sensibilidad y heterogeneidad. El punto fuerte es que no se limitaron a contar estudios, sino que excluyeron ensayos con serios problemas de confianza, algo especialmente relevante en reproducción asistida.

Aun así, el propio artículo deja claro que muchos ensayos eran pequeños, antiguos o con alto riesgo de sesgo, y que en varios desenlaces la certeza fue baja o muy baja. Así que la calidad del estudio es alta, pero la calidad de la evidencia disponible para algunas intervenciones sigue siendo limitada.

En general, las conclusiones principales están respaldadas por los datos presentados. La afirmación de que la mayoría de los add-ons no muestra beneficio claro es consistente con los resultados agrupados para acupuntura, corticosteroides, test de receptividad endometrial, terapia con intralípidos, PRP (plasma rico en plaquetas) y PGT-A (Screening genético preimplantacional de aneuploidías) en su uso habitual/relevante al desenlace de nacido vivo o resultados acumulativos.

Sin embargo, hay que leer con cuidado las afirmaciones sobre ‘posible beneficio’. En EmbryoGlue, por ejemplo, el efecto positivo no fue estable entre modelos estadísticos, y el artículo lo reconoce explícitamente. En PGT-A, la reducción de aborto no se traduce de forma clara en más nacidos vivos acumulativos, lo que hace que su utilidad clínica real siga siendo discutible.

Los autores tuvieron en cuenta varios factores de confusión metodológica, sobre todo mediante comparaciones por subgrupos, sensibilidad y GRADE, y además intentaron minimizar el sesgo excluyendo estudios con problemas de confianza. Pero en este tipo de revisión los ‘confusores’ no son solo clínicos; también hay confusión por diseño: poblaciones distintas, indicaciones distintas, protocolos FIV distintos y desenlaces medidos en momentos no equivalentes.

Las limitaciones importantes son varias: la TRACT checklist no está validada, algunos estudios excluidos podrían haber sido fiables, muchos ensayos eran pequeños o antiguos, y parte de la evidencia proviene de poblaciones o prácticas que quizá no reflejan la FIV actual. En el segundo estudio, el ensayo del sitio web, la generalización también es limitada porque todos los participantes vivían en Australia.

Este trabajo encaja bien con la literatura previa y, en parte, la depura. El propio artículo señala que las revisiones Cochrane previas estaban desactualizadas, incluían estudios retraídos o con problemas, y que este metaanálisis incorporó 28 ensayos nuevos. En otras palabras, no contradice de forma radical la evidencia previa, sino que la vuelve más estricta al filtrar por confianza.

La conclusión práctica es bastante coherente con la tendencia ya conocida en reproducción asistida: muchos add-ons se usan más por marketing, hábito o plausibilidad biológica que por beneficio clínico demostrado. Lo nuevo aquí es la combinación de una revisión más exigente con un ensayo paralelo sobre información al paciente, lo que refuerza la idea de que el problema no es solo terapéutico, sino también informativo.

Para la práctica clínica, el mensaje es que la mayoría de los add-ons deberían ofrecerse con mucha cautela, si es que se ofrecen, y solo con una explicación clara de que el beneficio no está demostrado o es incierto. Esto es especialmente relevante en contextos privados, donde el coste económico y la asimetría de información pueden ser altos.

Para pacientes, el estudio apoya un enfoque de decisión compartida más transparente: distinguir entre intervención estándar, intervención experimental e intervención con evidencia débil. Para investigación, la prioridad debería ser ensayos grandes, prerregistrados y metodológicamente sólidos, porque este campo sigue afectado por problemas de confiabilidad de los estudios primarios.

En la Sociedad Española de Fertilidad (SEF) se han publicado dos monografías precisamente dirigidas a los profesionales de reproducción asistida. Una se titula Tratamientos adyuvantes “ADD ONS” en andrología y laboratorio de Reproducción Asistida, elaborada por el Grupo de interés en Embriología Clínica, y la otra Tratamientos adyuvantes "ADD ONS" en Reproducción Asistida, elaborada por el Grupo de Interés de Endocrinología Reproductiva. Estas guías tienen una serie de recomendaciones basadas en la evidencia revisadas y redactadas por grandes profesionales de nuestro país que servirían para consultar los add ons incluidos en el artículo y otros más. Tenemos la suerte de ser un país de referencia mundialmente reconocido en reproducción asistida.