No hay pruebas suficientes de que la mayoría de los tratamientos complementarios de la fecundación in vitro mejoren la fertilidad

La nota de prensa refleja bastante fielmente el estudio, pero simplifica algunos matices importantes y, sobre todo, presenta como más cerradas algunas conclusiones que en el artículo siguen siendo inciertas o dependientes del modelo.

La nota de prensa acierta en lo esencial: el metaanálisis incluyó 85 ensayos clínicos aleatorizados (ECA) confiables. De 157 potencialmente elegibles, excluyó 72, y concluyó que la mayoría de los add-ons [complementos] no tiene beneficio probado o la evidencia es insuficiente. También acierta al destacar que hay tres intervenciones con señales débiles de beneficio: endometrial scratching, que se podría traducir como “pequeño raspado del revestimiento del útero para intentar favorecer la implantación”, EmbryoGlue (medio de cultivo de embriones con un componente que supuestamente aumentaría la implantación del embrión) y PICSI (una microinyección de espermatozoides que son seleccionados con un medio de cultivo especial más fisiológico).

Donde la nota se vuelve algo más optimista que el artículo es en el lenguaje sobre esos tres add-ons, porque el artículo insiste en que el efecto de EmbryoGlue sobre nacidos vivos no fue robusto bajo el modelo de efectos aleatorios, y que la evidencia para PICSI y scratching es de certidumbre moderada o baja según el desenlace. Además, la nota resume bien las limitaciones, pero no enfatiza lo bastante que el propio artículo habla de heterogeneidad, sesgo de publicación, imprecisión y riesgo de sesgo en varios conjuntos de estudios.

La calidad metodológica global es buena para una revisión sobre este tema: búsqueda amplia en varias bases, doble cribado, extracción por duplicado, evaluación con Cochrane RoB 1 y GRADE, y análisis de sensibilidad y heterogeneidad. El punto fuerte es que no se limitaron a contar estudios, sino que excluyeron ensayos con serios problemas de confianza, algo especialmente relevante en reproducción asistida.

Aun así, el propio artículo deja claro que muchos ensayos eran pequeños, antiguos o con alto riesgo de sesgo, y que en varios desenlaces la certeza fue baja o muy baja. Así que la calidad del estudio es alta, pero la calidad de la evidencia disponible para algunas intervenciones sigue siendo limitada.

En general, las conclusiones principales están respaldadas por los datos presentados. La afirmación de que la mayoría de los add-ons no muestra beneficio claro es consistente con los resultados agrupados para acupuntura, corticosteroides, test de receptividad endometrial, terapia con intralípidos, PRP (plasma rico en plaquetas) y PGT-A (Screening genético preimplantacional de aneuploidías) en su uso habitual/relevante al desenlace de nacido vivo o resultados acumulativos.

Sin embargo, hay que leer con cuidado las afirmaciones sobre ‘posible beneficio’. En EmbryoGlue, por ejemplo, el efecto positivo no fue estable entre modelos estadísticos, y el artículo lo reconoce explícitamente. En PGT-A, la reducción de aborto no se traduce de forma clara en más nacidos vivos acumulativos, lo que hace que su utilidad clínica real siga siendo discutible.

Los autores tuvieron en cuenta varios factores de confusión metodológica, sobre todo mediante comparaciones por subgrupos, sensibilidad y GRADE, y además intentaron minimizar el sesgo excluyendo estudios con problemas de confianza. Pero en este tipo de revisión los ‘confusores’ no son solo clínicos; también hay confusión por diseño: poblaciones distintas, indicaciones distintas, protocolos FIV distintos y desenlaces medidos en momentos no equivalentes.

Las limitaciones importantes son varias: la TRACT checklist no está validada, algunos estudios excluidos podrían haber sido fiables, muchos ensayos eran pequeños o antiguos, y parte de la evidencia proviene de poblaciones o prácticas que quizá no reflejan la FIV actual. En el segundo estudio, el ensayo del sitio web, la generalización también es limitada porque todos los participantes vivían en Australia.

Este trabajo encaja bien con la literatura previa y, en parte, la depura. El propio artículo señala que las revisiones Cochrane previas estaban desactualizadas, incluían estudios retraídos o con problemas, y que este metaanálisis incorporó 28 ensayos nuevos. En otras palabras, no contradice de forma radical la evidencia previa, sino que la vuelve más estricta al filtrar por confianza.

La conclusión práctica es bastante coherente con la tendencia ya conocida en reproducción asistida: muchos add-ons se usan más por marketing, hábito o plausibilidad biológica que por beneficio clínico demostrado. Lo nuevo aquí es la combinación de una revisión más exigente con un ensayo paralelo sobre información al paciente, lo que refuerza la idea de que el problema no es solo terapéutico, sino también informativo.

Para la práctica clínica, el mensaje es que la mayoría de los add-ons deberían ofrecerse con mucha cautela, si es que se ofrecen, y solo con una explicación clara de que el beneficio no está demostrado o es incierto. Esto es especialmente relevante en contextos privados, donde el coste económico y la asimetría de información pueden ser altos.

Para pacientes, el estudio apoya un enfoque de decisión compartida más transparente: distinguir entre intervención estándar, intervención experimental e intervención con evidencia débil. Para investigación, la prioridad debería ser ensayos grandes, prerregistrados y metodológicamente sólidos, porque este campo sigue afectado por problemas de confiabilidad de los estudios primarios.

En la Sociedad Española de Fertilidad (SEF) se han publicado dos monografías precisamente dirigidas a los profesionales de reproducción asistida. Una se titula Tratamientos adyuvantes “ADD ONS” en andrología y laboratorio de Reproducción Asistida, elaborada por el Grupo de interés en Embriología Clínica, y la otra Tratamientos adyuvantes "ADD ONS" en Reproducción Asistida, elaborada por el Grupo de Interés de Endocrinología Reproductiva. Estas guías tienen una serie de recomendaciones basadas en la evidencia revisadas y redactadas por grandes profesionales de nuestro país que servirían para consultar los add ons incluidos en el artículo y otros más. Tenemos la suerte de ser un país de referencia mundialmente reconocido en reproducción asistida.

¿La nota de prensa refleja el estudio con precisión? 

“En líneas generales, sí. La nota de prensa transmite correctamente el principal mensaje del estudio: para la mayoría de los add-ons utilizados en reproducción asistida no existe evidencia sólida de que mejoren la probabilidad de tener un recién nacido vivo y gran parte de la literatura disponible presenta limitaciones metodológicas importantes. Asimismo, refleja adecuadamente que algunos procedimientos, como el scratching endometrial, PICSI o EmbryoGlue, muestran señales de posible beneficio, aunque con distintos grados de incertidumbre y también dependiendo mucho de las pacientes en las que se usen estos add-ons". 

¿El estudio es de buena calidad? ¿Están las conclusiones respaldadas por datos sólidos? 

“Sí. Se trata de un trabajo metodológicamente robusto que revisa de forma sistemática 85 ensayos clínicos aleatorizados sobre diez add-ons diferentes. Los autores aplicaron criterios muy estrictos de calidad y confiabilidad, excluyendo aproximadamente la mitad de los estudios potencialmente elegibles por problemas metodológicos o dudas sobre su fiabilidad. Además, utilizaron herramientas reconocidas internacionalmente como GRADE para evaluar la calidad de la evidencia. No obstante, la fortaleza de las conclusiones depende de cada intervención. Para algunos add-ons la evidencia es moderada, mientras que para otros sigue siendo baja o muy baja debido al pequeño tamaño de los estudios disponibles o al riesgo de sesgo”. 

¿Cómo encaja este trabajo con la evidencia existente? 

“Los resultados son, en general, consistentes con revisiones sistemáticas y revisiones Cochrane previas. La principal novedad es que los autores aplican criterios más estrictos para evaluar la confiabilidad de los ensayos clínicos y actualizan la evidencia incorporando nuevos estudios publicados en los últimos años. A pesar de excluir numerosos trabajos previamente incluidos en otras revisiones, las conclusiones globales apenas cambian, lo que refuerza la solidez de los hallazgos. Este estudio también refleja una tendencia creciente en medicina basada en la evidencia: no basta con acumular estudios, sino que es fundamental evaluar críticamente su calidad metodológica y su fiabilidad”. 

¿Han tenido en cuenta los autores los factores de confusión? ¿Hay limitaciones importantes que haya que tener en cuenta? 

“Sí. Los autores realizaron análisis de heterogeneidad, evaluaciones de riesgo de sesgo y análisis de sensibilidad. Además, tuvieron en cuenta factores como la edad de las pacientes, la presencia de fallo repetido de implantación y el uso de controles placebo o procedimientos simulados cuando era posible. Entre las principales limitaciones destaca que muchos de los ensayos disponibles son pequeños, presentan riesgo de sesgo o fueron realizados hace años utilizando protocolos de FIV que ya no reflejan completamente la práctica clínica actual. Además, para algunas intervenciones la evidencia sigue siendo escasa o muy incierta. Los propios autores reconocen que algunos estudios excluidos podrían contener datos válidos, aunque no cumplían los estándares actuales de confiabilidad”. 

¿Cuáles son las implicaciones para el mundo real? 

“La principal implicación es que pacientes y profesionales de la medicina reproductiva deberían ser prudentes antes de incorporar tratamientos complementarios costosos o invasivos que no hayan demostrado claramente mejorar la probabilidad de tener un recién nacido vivo en casa. Los resultados no deben interpretarse como el final de la investigación en este campo. Algunos add-ons muestran señales prometedoras y podrían ser beneficiosos en determinados grupos de pacientes, pero se necesitan ensayos clínicos más grandes y rigurosos para determinar con precisión quién puede beneficiarse realmente de estas intervenciones.  

Como especialista en reproducción, añadiría un matiz importante: la ausencia de evidencia sólida no siempre equivale a evidencia de ausencia de beneficio. En muchos casos, simplemente significa que todavía no disponemos de estudios suficientemente robustos para responder de forma definitiva a la pregunta”.

Este estudio proporciona una evaluación exhaustiva y metodológicamente rigurosa de la evidencia disponible sobre diez de los tratamientos complementarios (add-ons) más utilizados en los tratamientos de fecundación in vitro. Para la mayoría de estos tratamientos no existe actualmente evidencia sólida de que mejoren los resultados reproductivos, como la probabilidad de embarazo o la tasa de nacidos vivos, mientras que para algunos de ellos los posibles beneficios siguen siendo inciertos y requieren estudios adicionales de mayor calidad. 

Una de las principales fortalezas de esta investigación es el enfoque utilizado por los autores. No se limitaron a combinar los resultados de los ensayos disponibles, sino que realizaron una evaluación crítica de la calidad y fiabilidad de los estudios incluidos, analizando el riesgo de sesgo y la certeza de la evidencia mediante herramientas reconocidas. Además, la exclusión de estudios con problemas importantes de confiabilidad permite ofrecer una estimación más conservadora y probablemente más realista del efecto de estos tratamientos. 

Los resultados son coherentes con la evidencia acumulada en los últimos años, que ha mostrado que muchos tratamientos complementarios de FIV se han incorporado a la práctica clínica antes de disponer de pruebas suficientes que demuestren su eficacia y seguridad. Aunque algunos pueden tener un papel en situaciones concretas o en determinados subgrupos de pacientes, su uso generalizado no está respaldado por evidencia de alta calidad. 

Como señalan los propios autores, el estudio también presenta algunas limitaciones, entre ellas, la posibilidad de que determinados ensayos excluidos por criterios de confiabilidad pudieran contener información válida. Además, para algunos complementos la escasez de estudios disponibles dificulta establecer conclusiones definitivas. 

Desde una perspectiva clínica y de atención al paciente, este trabajo tiene importantes implicaciones. En un ámbito como la reproducción asistida, donde los pacientes suelen afrontar una elevada carga emocional y económica, es fundamental que cualquier tratamiento adicional se ofrezca con una información clara y equilibrada sobre sus beneficios potenciales, sus riesgos y el grado de incertidumbre existente. La incorporación de nuevos tratamientos complementarios debería estar guiada por evidencia científica sólida y, cuando esta sea insuficiente, considerarse preferentemente dentro de protocolos de investigación bien diseñados.

Este artículo presenta un análisis riguroso de los ensayos publicados que analizan la eficiencia de procedimientos complementarios aplicados por las clínicas de reproducción asistida, destacando que una proporción importante de los estudios tuvieron que ser descartados por dudas en su base científica y sobre los restantes se pudo evidenciar que la mayor parte de los procedimientos presenta una evidencia científica baja en su eficiencia y por lo tanto, mucha incertidumbre en su aplicación en FIV. Este tipo de estudio es fundamental para evidenciar la falta de criterio y base científica que avale la aplicación de los procedimientos que se describen en el artículo y que comercializan las clínicas de reproducción asistida.  

La reproducción constituye un proceso biológico altamente regulado, cuyos mecanismos celulares y moleculares están finamente coordinados para garantizar un objetivo evolutivo esencial: la perpetuación de la especie. Todas las etapas que lo integran, desde la formación y selección de los gametos hasta la fecundación, el desarrollo embrionario temprano y la implantación del embrión, dependen de complejas redes de regulación que aseguran su correcto desarrollo. Sin embargo, a pesar de la importancia fundamental de estos procesos, nuestro conocimiento sobre las bases celulares y moleculares que los gobiernan sigue siendo limitado, y muchos de los mecanismos implicados permanecen aún sin identificar ni caracterizar.  

La implicación del sector empresarial como principal motor de innovación tecnológica en reproducción asistida ha acelerado la introducción de nuevos procedimientos en las técnicas de fecundación in vitro. No obstante, la adopción de estas innovaciones no siempre está respaldada por una evidencia científica robusta y, en numerosos casos, precede al establecimiento de mecanismos regulatorios adecuados que permitan evaluar de forma rigurosa su eficacia y seguridad.  

Aunque el estudio se centra en una población concreta (Australia) no deja de tener significancia y puede aplicarse globalmente debido a las características socioeconómicas de este país en comparación con los países más desarrollados.  

Este estudio pone de manifiesto la necesidad de que los países, a través de sus agencias de regulación y control sanitario y farmacológico, refuercen los mecanismos de evaluación, supervisión y autorización de las nuevas tecnologías aplicadas a la reproducción asistida. Además, bajo mi punto de vista, una fuerte inversión en investigación básica sobre el proceso reproductivo será lo que aporte nuevas evidencias científicas bien contrastadas que puedan ser posteriormente transferidas a la mejora de procedimientos, evitando que intereses económicos puedan prevalecer sobre el desarrollo de las técnicas de reproducción asistida, con un gran impacto en el futuro de la población.