Un gran estudio encuentra variantes genéticas asociadas a la pérdida del embarazo

La meiosis es el proceso de división celular que ocurre en los óvulos y los espermatozoides. Gracias a este mecanismo, a partir de una célula con dos copias de cada cromosoma se generan cuatro células con una sola copia. Este proceso es esencial para mantener constante el número de cromosomas entre generaciones y para generar variabilidad genética. 

En el caso de las mujeres, la meiosis comienza antes del nacimiento, durante el desarrollo fetal. En ese momento los cromosomas se aparean e intercambian fragmentos de ADN en un proceso llamado recombinación. Sin embargo, la meiosis se detiene y permanece en pausa durante años, hasta que se produce la ovulación y, potencialmente, la fecundación. Durante este largo periodo de espera pueden surgir problemas en los mecanismos que mantienen unidos los cromosomas. Si esta unión falla, los cromosomas pueden separarse de forma prematura y dar lugar a óvulos con un número incorrecto de cromosomas cuando la meiosis se reanuda. 

Esta segregación cromosómica incorrecta es una de las principales causas de pérdida temprana del embarazo. Se estima que alrededor del 15 % de los embarazos reconocidos terminan en aborto espontáneo y muchas otras concepciones se pierden en etapas muy tempranas sin que lleguen a detectarse. Desde hace años se sabe que la causa más frecuente es la presencia de cromosomas de más o de menos, lo que se conoce como aneuploidía. 

A pesar de este conocimiento, todavía se entiende poco cómo las diferencias genéticas entre personas influyen en estos procesos moleculares. Tampoco está claro hasta qué punto factores distintos de la edad, como la genética individual, pueden predisponer a una mujer a producir óvulos con alteraciones cromosómicas. Para responder a estas preguntas es necesario analizar información genética de un gran número de embriones antes de la pérdida del embarazo, así como de sus progenitores. 

En este contexto, el equipo dirigido por Rajiv McCoy, biólogo computacional de la Universidad Johns Hopkins, ha publicado recientemente un estudio en la revista Nature. La investigación fue codirigida por Sara Carioscia, estudiante de posgrado y primera autora del trabajo, y por Arjun Biddanda, investigador postdoctoral. 

El equipo analizó datos de embriones obtenidos mediante fecundación in vitro y comparó el ADN de los embriones con el de sus padres biológicos. En total estudiaron alrededor de 139.000 embriones procedentes de 23.000 parejas. Para manejar esta enorme cantidad de información desarrollaron un programa informático que permitió identificar patrones y asociaciones genéticas relevantes. 

Gracias a este análisis a gran escala, los investigadores pudieron relacionar ciertas variantes genéticas maternas con características del entrecruzamiento cromosómico y con el riesgo de aneuploidía. Los resultados revelaron una base genética compartida que involucra genes clave en la meiosis. 

El estudio mostró conexiones claras entre variaciones específicas en el ADN de la madre y la probabilidad de que sus embriones no fueran viables. De forma inesperada, las mismas variantes genéticas asociadas con mayor riesgo de aborto espontáneo también estaban relacionadas con la recombinación, el proceso que genera diversidad genética en óvulos y espermatozoides. 

Las asociaciones más fuertes se encontraron en genes que controlan cómo los cromosomas se aparean, intercambian material genético y permanecen unidos durante la formación del óvulo. Entre ellos destaca el gen SMC1B, que codifica una proteína que forma parte de una estructura con forma de anillo que rodea y mantiene unidos los cromosomas. Estas estructuras son fundamentales para una correcta segregación cromosómica y tienden a deteriorarse con la edad. 

En conjunto, los resultados indican que las diferencias genéticas heredadas en estos procesos meióticos contribuyen a la variación natural en el riesgo de aneuploidía y de aborto espontáneo entre personas. Este trabajo aporta la evidencia más sólida hasta la fecha de que variantes genéticas comunes pueden hacer que algunas mujeres sean más vulnerables a la pérdida del embarazo. 

No obstante, los autores subrayan que, aunque se hayan identificado genes relacionados con el aborto espontáneo, todavía es difícil predecir el riesgo individual. Esto se debe a que cada variante genética común suele tener un efecto muy pequeño en comparación con factores como la edad materna o el entorno. Aun así, estos genes representan objetivos prometedores para el desarrollo de futuros tratamientos. 

Actualmente, el equipo está investigando variantes genéticas poco frecuentes tanto en madres como en padres, que podrían tener efectos más marcados sobre el riesgo de aneuploidía. También están utilizando nuevas tecnologías para comprender mejor cómo cambios genéticos sutiles pueden influir en la pérdida temprana del embarazo. 

En conjunto, estos hallazgos aportan nueva información sobre la reproducción humana y abren posibles vías para desarrollar tratamientos que reduzcan el riesgo de pérdida del embarazo. Además, profundizan nuestra comprensión de las primeras etapas del desarrollo humano y sientan las bases para futuros avances en genética reproductiva y medicina de la fertilidad.

Es un trabajo de muy alta calidad: un estudio que implica a 139.416 embriones y 22.850 parejas a las que se les ha realizado un ciclo de fecundación in vitro con estudio genético sobre sus embriones implica un gran tamaño muestral.  

Por otra parte, los métodos estadísticos aplicados son los apropiados, con resultados coherentes con la biología conocida en estudios con animales y que refuerzan las conclusiones. 

Siempre se ha considerado la edad como el principal factor limitante en la fertilidad de la mujer, dada la edad cada vez más avanzada a la que se accede al embarazo. Pero habitualmente nos encontramos con mujeres de edades similares que tienen mayores problemas de infertilidad y mayor riesgo de generar embriones con alteraciones cromosómicas y de aborto sin motivo aparente. 

En este estudio encontramos una nueva vía de investigación, según la cual variaciones específicas muy concretas en el ADN de los progenitores podrían ser la causa de que se generen con mayor frecuencia embriones con carga genética alterada, como factor independiente y complementario de la edad. 

Aparentemente el problema podría venir originado por un mal funcionamiento de los genes responsables de mantener cohesionados a los cromosomas. Estas uniones son esenciales para una segregación cromosómica precisa y tienden a romperse a medida que las mujeres envejecen, lo que se relaciona con un mayor riesgo de infertilidad y de pérdida de embarazo. 

Este estudio sugiere que el origen de dicho mal funcionamiento podría deberse a una disminución de la expresión de genes como SMC1B, C14orf39, CCNB1IP1 y RNF212, lo que provocaría un menor número de recombinaciones en los óvulos y con ello aumentaría el riesgo de aneuploidías, algo ya sugerido en estudios previos en modelos animales, según los cuales “pocas recombinaciones” favorecen errores en la genética del embrión, pero nunca demostrado a esta escala. 

Aunque el riesgo individual de cada variante es bajo y no hay intervención directa, puede cambiar la práctica sobre todo en investigación al ayudarnos a priorizar genes y vías para estudios funcionales, mejorar modelos de riesgo de aneuploidía y aprovechar datos de PGT [test genético preimplantacional] como gran plataforma para estudiar la meiosis humana. 

[En cuanto a posibles limitaciones] Hay que tener en cuenta que el estudio está basado en parejas procedentes de ciclos de fecundación in vitro, no de la población general, con el sesgo poblacional que ello implica. 

Por otra parte, la heredabilidad explicada por las variantes comunes es baja y el estudio no analiza bien variantes raras ni estructurales ni factores ambientales, por lo que en estos momentos no es útil para hacer una predicción sistematizada clínica individual, aunque ayuda a entender mejor los mecanismos de la meiosis.

Este artículo de Carioscia y sus colegas se centra en el estudio de la aneuploidía embrionaria, es decir, embriones con un número anormal de cromosomas, que se estima es la razón por la que hasta la mitad de las concepciones humanas no llegan a término.  

Si bien es bien sabido que la aneuploidía está relacionada con el entrecruzamiento entre cromosomas homólogos durante la primera división meiótica, que ocurre cuando los óvulos aún se encuentran en el ovario, este estudio profundiza en nuestra comprensión de la relación entre las variaciones del ADN y la aneuploidía.  

En este estudio exhaustivo y bien realizado, los autores secuenciaron el ADN de 139.416 embriones generados por 22.850 parejas durante sus tratamientos de fertilidad. El ADN de los embriones se analiza a menudo durante los tratamientos de fertilización in vitro (FIV) y este estudio ha profundizado aún más en el análisis de este mismo material.  

Al observar las variaciones naturales en la secuencia de ADN tanto en los embriones como en los progenitores, los autores han podido vincular secuencias de ADN heredadas específicas con la probabilidad de que un embrión sea aneuploide. De este modo, han descubierto la relación entre las variantes de secuencia y los genes implicados en la recombinación del ADN y la aparición de aneuploidías con un nivel de detalle nunca antes alcanzado. 

Si bien sus descubrimientos aún no ofrecen soluciones prácticas para los pacientes de FIV, este trabajo constituye una importante contribución a nuestra comprensión de la biología de la aneuploidía y del desarrollo humano.

En conjunto, el artículo me parece de alta calidad, tanto por el diseño como por la magnitud del estudio en cuanto a tamaño muestral y rigor analítico. Se trata de un trabajo ambicioso, bien planteado y bien ejecutado, que aborda una cuestión central en reproducción humana: por qué ocurren errores meióticos y aneuploidías, que serían responsables del 50-60 % de las pérdidas gestacionales. Los autores concluyen que, en parte, pueden explicarse por factores genéticos maternos que van más allá de la edad.  

Como puntos fuertes:  

1. El tamaño muestral, claramente. Le da mucha potencia estadística. 
2. Se ha desarrollado un método específico computacional para relacionar crossovers [entrecruzamientos] y aneuploidías, rastreando los haplotipos parentales. 
3. Los resultados principales parecen biológicamente coherentes, dado que los genes en que identifican variantes comunes (sobre todo SMC1B) están asociados a recombinación y a aneuploidia por alteración de la meiosis materna. 

En resumen, es un enfoque adecuado con una metodología sólida y unos resultados coherentes que permitirían establecer un vínculo entre la genética avanzada y la embriología humana más allá de los conceptos clásicos de aneuploidía y edad materna.  

El artículo confirma varios hallazgos previos. Sobre todo, que la aneuploidía se relaciona con la edad materna, básicamente por origen meiótico materno. También se sabía que los crossovers insuficientes o mal posicionados tienen mayor riesgo de no disyunción meiótica y, por tanto, aneuploidía (aunque aquí creo que había algo más de controversia por hallazgos incongruentes entre algunos estudios). Los resultados de este estudio nos dicen que los embriones con aneuploidía tienden a tener menos crossovers en cromosomas disómicos, lo que sería por tanto un indicador global de ‘meiosis menos eficiente’.  

Más allá de esto, la aportación principal reside en que han identificado alteraciones en genes específicos implicados en la meiosis. Sin embargo, el impacto que esto pueda tener en clínica creo que es limitado por ahora, dado que no parece algo accionable por ahora y, además, la contribución causal de estos hallazgos (riesgo individual de cada variante) es muy baja. Podría quizás ayudar a predecir un poco mejor el riesgo individual de una mujer a tener una alteración de la meiosis, aunque la mayor contribución al riesgo de aneuploidía seguiría siendo la edad materna.  

En contrapartida, en el contexto social y la ‘situación reproductiva’ actual, estos resultados refuerzan el concepto de que puede haber una susceptibilidad individual a la aneuploidía más allá de la edad materna. En mi criterio, esto podría ayudar sobre todo a interpretar algunos casos en los que encontramos tasas de aneuploidía mayores a las esperadas, especialmente en mujeres jóvenes. También podría ayudar a orientar la investigación traslacional hacia dianas diagnósticas más concretas (medicina de precisión), que a menudo falta en el contexto de la medicina reproductiva. Y, finalmente, podría abrir la puerta a una genética reproductiva más avanzada, aunque en mi opinión esto todavía está lejos de tener una aplicabilidad clínica. Se habla mucho últimamente de las puntuaciones poligénicas, esta podría ser una vía, especialmente si se lograran identificar variantes raras con mayor impacto.    

Pese a todo lo previo, y es importante tenerlo en cuenta, y aunque me parece un buen artículo, hay limitaciones inherentes al diseño. En primer lugar, se ha realizado en una población muy específica (población infértil que realiza FIV con PGT-A [Test Genético Preimplantacional para Aneuploidías]). Los autores no reportan con mucho detalle la indicación de la FIV hasta donde he podido entender, y, por tanto, no representan al conjunto de población fértil, ni siquiera al subgrupo de población con aborto o aborto de repetición. Esto no le resta valor a los hallazgos, dado que es probable que, a largo plazo, puedan llegar a tener una repercusión clínica en el contexto de la reproducción asistida, pero es una limitación a la hora de generalizar los datos a las mujeres o parejas con aborto espontáneo, y aún más fuera del contexto de las técnicas de reproducción asistida.   

Por otra parte, hay que recordar que en el PGT-A se realiza una biopsia de trofoectodermo, y eso representa alrededor de seis células en un blastocito que, lógicamente, tiene muchas más. Por tanto, hay riesgo de mosaicismo y, además, son células que representan en realidad lo que pasa en la placenta, no en el embrión (masa celular interna), por lo que, nuevamente, hay que ser cauto. Sabemos además que los embriones tienen capacidad de ‘reparación’, y hay nacimientos reportados de niños sanos (y euploides) tras transferencias de embriones con PGT-A aneuploide o mosaico. Este estudio habla sobre todo de mecanismos que permiten entender mejor la aneuploidía, pero no podemos deducir que esto se traduce necesariamente de fracaso gestacional (aunque lógicamente sabemos que hay relación, no es lo que analiza el trabajo).  

Finalmente, un detalle que me parece esencial. En este artículo no han analizado realmente células obtenidas de abortos espontáneos o abortos tras una técnica de reproducción asistida. Y, en cambio, extrapolan los datos al riesgo de aborto. Estos son resultados de aneuploidía detectada por PGT-A previa a transferencia, por lo que en realidad no son extrapolables al aborto espontáneo. Muchos de estos embriones, si se transfieren, ni siquiera llegar a implantar, por lo que tampoco darían lugar a un aborto como tal.   

Tiene su lógica que los autores hablen de aborto, dado que los abortos espontáneos se deben en un 50-60 % a reordenamientos cromosómicos, esto es cierto. Sin embargo, también hay que tener en cuenta que este porcentaje disminuye a mayor número de abortos previos. Es decir, cuantos más abortos, menos probabilidad de que sean por causa genética (sobre esto hay artículos previos que ya lo constataron hace tiempo). Esto implica que, en mujeres con aborto de repetición, en realidad, los mecanismos implicados en la pérdida gestacional no tienen tanto que ver con la aneuploidía, sino que están más relacionados con alteraciones metabólicas, malformaciones uterinas, inflamación crónica o fenómenos trombóticos, entre otros. Esto me parece muy relevante a la hora de realizar una traslación clínica de los resultados, dado que vemos que el impacto es aún más limitado.  

Por todo esto, creo que hay que ser cautos al interpretar estos resultados y evitar conclusiones como que se ha descubierto ‘un gen que predispone al aborto’, que ‘el aborto es hereditario’ o que se podría prevenir el aborto con un test genético. Lo que yo concluyo de este estudio es que una parte del riesgo de pérdida gestacional por aneuploidía podría tener un componente genético poligénico, de pequeño efecto y multifactorial, y que este es un buen trabajo que nos ayuda a entender los mecanismos de aneuploidía en población infértil (el título del artículo es ambicioso porque da a entender que han descubierto la causa de la aneuploidía, aunque la contribución clínica real de los hallazgos es limitada, pero al menos es correcto en el sentido en que se limita a hablar de aneuploidía, sin extrapolar a aborto).