Reacción a "Un gran estudio encuentra variantes genéticas asociadas a la pérdida del embarazo"

En conjunto, el artículo me parece de alta calidad, tanto por el diseño como por la magnitud del estudio en cuanto a tamaño muestral y rigor analítico. Se trata de un trabajo ambicioso, bien planteado y bien ejecutado, que aborda una cuestión central en reproducción humana: por qué ocurren errores meióticos y aneuploidías, que serían responsables del 50-60 % de las pérdidas gestacionales. Los autores concluyen que, en parte, pueden explicarse por factores genéticos maternos que van más allá de la edad.  

Como puntos fuertes:  

1. El tamaño muestral, claramente. Le da mucha potencia estadística. 
2. Se ha desarrollado un método específico computacional para relacionar crossovers [entrecruzamientos] y aneuploidías, rastreando los haplotipos parentales. 
3. Los resultados principales parecen biológicamente coherentes, dado que los genes en que identifican variantes comunes (sobre todo SMC1B) están asociados a recombinación y a aneuploidia por alteración de la meiosis materna. 

En resumen, es un enfoque adecuado con una metodología sólida y unos resultados coherentes que permitirían establecer un vínculo entre la genética avanzada y la embriología humana más allá de los conceptos clásicos de aneuploidía y edad materna.  

El artículo confirma varios hallazgos previos. Sobre todo, que la aneuploidía se relaciona con la edad materna, básicamente por origen meiótico materno. También se sabía que los crossovers insuficientes o mal posicionados tienen mayor riesgo de no disyunción meiótica y, por tanto, aneuploidía (aunque aquí creo que había algo más de controversia por hallazgos incongruentes entre algunos estudios). Los resultados de este estudio nos dicen que los embriones con aneuploidía tienden a tener menos crossovers en cromosomas disómicos, lo que sería por tanto un indicador global de ‘meiosis menos eficiente’.  

Más allá de esto, la aportación principal reside en que han identificado alteraciones en genes específicos implicados en la meiosis. Sin embargo, el impacto que esto pueda tener en clínica creo que es limitado por ahora, dado que no parece algo accionable por ahora y, además, la contribución causal de estos hallazgos (riesgo individual de cada variante) es muy baja. Podría quizás ayudar a predecir un poco mejor el riesgo individual de una mujer a tener una alteración de la meiosis, aunque la mayor contribución al riesgo de aneuploidía seguiría siendo la edad materna.  

En contrapartida, en el contexto social y la ‘situación reproductiva’ actual, estos resultados refuerzan el concepto de que puede haber una susceptibilidad individual a la aneuploidía más allá de la edad materna. En mi criterio, esto podría ayudar sobre todo a interpretar algunos casos en los que encontramos tasas de aneuploidía mayores a las esperadas, especialmente en mujeres jóvenes. También podría ayudar a orientar la investigación traslacional hacia dianas diagnósticas más concretas (medicina de precisión), que a menudo falta en el contexto de la medicina reproductiva. Y, finalmente, podría abrir la puerta a una genética reproductiva más avanzada, aunque en mi opinión esto todavía está lejos de tener una aplicabilidad clínica. Se habla mucho últimamente de las puntuaciones poligénicas, esta podría ser una vía, especialmente si se lograran identificar variantes raras con mayor impacto.    

Pese a todo lo previo, y es importante tenerlo en cuenta, y aunque me parece un buen artículo, hay limitaciones inherentes al diseño. En primer lugar, se ha realizado en una población muy específica (población infértil que realiza FIV con PGT-A [Test Genético Preimplantacional para Aneuploidías]). Los autores no reportan con mucho detalle la indicación de la FIV hasta donde he podido entender, y, por tanto, no representan al conjunto de población fértil, ni siquiera al subgrupo de población con aborto o aborto de repetición. Esto no le resta valor a los hallazgos, dado que es probable que, a largo plazo, puedan llegar a tener una repercusión clínica en el contexto de la reproducción asistida, pero es una limitación a la hora de generalizar los datos a las mujeres o parejas con aborto espontáneo, y aún más fuera del contexto de las técnicas de reproducción asistida.   

Por otra parte, hay que recordar que en el PGT-A se realiza una biopsia de trofoectodermo, y eso representa alrededor de seis células en un blastocito que, lógicamente, tiene muchas más. Por tanto, hay riesgo de mosaicismo y, además, son células que representan en realidad lo que pasa en la placenta, no en el embrión (masa celular interna), por lo que, nuevamente, hay que ser cauto. Sabemos además que los embriones tienen capacidad de ‘reparación’, y hay nacimientos reportados de niños sanos (y euploides) tras transferencias de embriones con PGT-A aneuploide o mosaico. Este estudio habla sobre todo de mecanismos que permiten entender mejor la aneuploidía, pero no podemos deducir que esto se traduce necesariamente de fracaso gestacional (aunque lógicamente sabemos que hay relación, no es lo que analiza el trabajo).  

Finalmente, un detalle que me parece esencial. En este artículo no han analizado realmente células obtenidas de abortos espontáneos o abortos tras una técnica de reproducción asistida. Y, en cambio, extrapolan los datos al riesgo de aborto. Estos son resultados de aneuploidía detectada por PGT-A previa a transferencia, por lo que en realidad no son extrapolables al aborto espontáneo. Muchos de estos embriones, si se transfieren, ni siquiera llegar a implantar, por lo que tampoco darían lugar a un aborto como tal.   

Tiene su lógica que los autores hablen de aborto, dado que los abortos espontáneos se deben en un 50-60 % a reordenamientos cromosómicos, esto es cierto. Sin embargo, también hay que tener en cuenta que este porcentaje disminuye a mayor número de abortos previos. Es decir, cuantos más abortos, menos probabilidad de que sean por causa genética (sobre esto hay artículos previos que ya lo constataron hace tiempo). Esto implica que, en mujeres con aborto de repetición, en realidad, los mecanismos implicados en la pérdida gestacional no tienen tanto que ver con la aneuploidía, sino que están más relacionados con alteraciones metabólicas, malformaciones uterinas, inflamación crónica o fenómenos trombóticos, entre otros. Esto me parece muy relevante a la hora de realizar una traslación clínica de los resultados, dado que vemos que el impacto es aún más limitado.  

Por todo esto, creo que hay que ser cautos al interpretar estos resultados y evitar conclusiones como que se ha descubierto ‘un gen que predispone al aborto’, que ‘el aborto es hereditario’ o que se podría prevenir el aborto con un test genético. Lo que yo concluyo de este estudio es que una parte del riesgo de pérdida gestacional por aneuploidía podría tener un componente genético poligénico, de pequeño efecto y multifactorial, y que este es un buen trabajo que nos ayuda a entender los mecanismos de aneuploidía en población infértil (el título del artículo es ambicioso porque da a entender que han descubierto la causa de la aneuploidía, aunque la contribución clínica real de los hallazgos es limitada, pero al menos es correcto en el sentido en que se limita a hablar de aneuploidía, sin extrapolar a aborto).