Pepe Alcamí
Investigador del IDIBAPS y director científico de la Unidad VIH del Hospital Clínic de Barcelona
El desarrollo de una vacuna preventiva contra la infección por VIH es una de las grandes asignaturas pendientes en la investigación sobre VIH y, desgraciadamente, hasta el momento es una historia de fracasos.
El objetivo de toda vacuna preventiva es inducir la producción de anticuerpos neutralizantes por parte del sistema inmunitario y habitualmente el antígeno utilizado debe incluir o estar formado por la envuelta o proteínas de superficie del virus. Son estas proteínas las que interaccionan con los receptores de entrada en la célula, por lo que su bloqueo mediante anticuerpos neutraliza la infección por el virus.
La dificultad para obtener una vacuna viene dada por la estructura de la envuelta del VIH que la hace muy poco accesible a la acción de los anticuerpos neutralizantes: es una envuelta plegada sobre sí misma que oculta los dominios de interacción con los receptores del VIH y además tiene un alto grado de glicosilación en su superficie que crea un 'escudo glicano' que bloquea el acceso de los anticuerpos.
En la última década se han identificado en el virus 'talones de Aquiles’ que son dominios de la envuelta que sí son accesibles. Sin embargo, estos anticuerpos son muy minoritarios por una minoría de anticuerpos que, además de ir dirigidos frente a esos talones de Aquiles, deben tener una estructura capaz de atravesar esas barreras. Esta estructura es una prolongación de una de sus partes, el denominado dominio HCDR3, que solo tiene una minoría de los anticuerpos. Además, los que se generan tienen una afinidad muy baja y requieren un proceso de maduración que requiere meses o años para generar anticuerpos neutralizantes potentes.
En base a estas dificultades hemos aprendido dos lecciones: la primera, que una vacuna frente al VIH se basa en estructuras o dominios altamente selectivos de la envuelta que exponen de manera inmunogénica los talones de Aquiles del virus. Para guiarnos en este diseño, necesitamos basarnos en las características estructurales y genéticas de los anticuerpos que queremos inducir para diseñar los inmunógenos capaces de activar los linfocitos B (LB) precursores de esos anticuerpos. La segunda lección es que, para generar anticuerpos potentes, necesitamos vacunaciones secuenciales con prototipos ligeramente diferente entre ellos para inducir la maduración de los anticuerpos inicialmente producidos por la línea B germinal precursora.
En cuatro artículos publicados en el grupo Science, dos de ellos en esta semana, se generan inmunógenos/vacunas que van dirigidas a activar linfocitos B capaces de producir anticuerpos con estas características y que, en concreto, van dirigidos frente a dos zonas de la envuelta viral, el dominio de unión a CD4 y la región V3.
En los dos artículos de esta semana en Science, el grupo de William Schief del Instituto Scripps genera una proteína (N332-GT5) que activa de manera específica en primates linfocitos B germinales, precursores de anticuerpos neutralizantes del tipo BG18 (un anticuerpo neutralizante potente). Estos anticuerpos, que van dirigidos frente al dominio V3 de la envuelta viral, tienen un HCDR3 largo, a pesar de la baja proporción de este tipo de estructura. Por su parte, el grupo de Andrew Ward, también de Scripps, y Facundo Batista de la Universidad de Harvard, van un paso más allá y, tras la inmunización con el mismo prototipo (N332-GT5) en un modelo de ratón, hace dos recuerdos con inmunógenos (mRNA o proteínas) ligeramente diferentes (B11 y B16) para acelerar la mutación somática que hace ganar afinidad a los anticuerpos, y lo observan. Concluyen que en este modelo es posible que los recuerdos estén aumentando la proliferación de LB o el reclutamiento de LB memoria a los centros germinales.
Aunque en modelos preclínicos muy restrictivos, estos artículos representan una prueba de concepto de que es posible, por una parte, activar de manera selectiva los LB precursores de línea germinal que inducen anticuerpos de amplio espectro y, por otra parte, mediante una estrategia de booster con proteínas o mRNA ligeramente diferentes, acelerar la maduración somática de los anticuerpos. Los ensayos en fase I en voluntarios confirmarán si los datos de los modelos animales son extrapolables al humano, algo que no siempre ha sido observado.