El 80 % de las personas con un trastorno del espectro autista no tienen una causa conocida que explique su condición. En estos casos, en los que se habla de autismo idiopático, no se encuentra ninguna mutación clave que pueda ser la responsable.  

En 2018, un equipo de investigadores con participación del IRB Barcelona encontró una relación con alteraciones en una proteína llamada CPEB4, pero el mecanismo permanecía desconocido. Ahora lo han descifrado y lo publican en la revista Nature.  

Según el centro, se trataría de un “avance clave en el autismo” que “podría explicar por qué algunas personas desarrollan autismo sin una mutación genética” y “permite vislumbrar un posible enfoque terapéutico con nuevas terapias”. Para explicar el estudio, su contexto e implicaciones, y para resolver las preguntas que pudieran surgir, el Science Media Centre España organizó una sesión informativa con Raúl Méndez y Xavier Salvatella, los investigadores del IRB Barcelona que han liderado el estudio.  

Un mecanismo sutil pero crucial 

La proteína CPEB4 forma en las neuronas una especie de “gotas” que permiten almacenar instrucciones para fabricar otras muchas. Sin embargo, en personas con autismo se pierde una pequeña parte de ella. “Es lo que llamamos un microexón”, explicó Méndez. En este caso son apenas “ocho aminoácidos en una proteína que tiene cientos de ellos, es decir, una parte muy muy pequeña”. En 2018 comprobaron lo siguiente: “Si generábamos un ratón sin esos ocho aminoácidos, desarrollaba todas las manifestaciones del espectro autista”, recordó el investigador. Ahora han descubierto por qué. 

Las “gotas” son condensados que impiden que se liberen instrucciones y, por tanto, que se expresen diferentes genes. En personas sin autismo, “cuando la neurona es estimulada, los condensados se diluyen de forma reversible, permitiendo la expresión”, señaló Salvatella. Sin embargo, cuando falta los ocho aminoácidos, las gotas permanecen sin diluirse formando agregados irreversibles, y con ello “cientos de genes, muchos de los cuales están implicados en el autismo, no se activan. Esto hace que la neurona no funcione correctamente y se produzcan alteraciones en el neurodesarrollo que al final conducen a un trastorno del espectro autista. Es decir, no hay una mutación concreta en un gen, sino una regulación incorrecta de cientos de ellos. Eso es lo que hemos descubierto”, completó Méndez.  

¿Una llave general? 

Si el 80 % de los casos de autismo no tienen una explicación concreta conocida, ¿cuántos de ellos se podrían explicar por este mecanismo? Según Méndez, “casi todas las personas con autismo idiopático estudiadas tenían algún grado de pérdida del microexón. La asociación era estadísticamente significativa y muy llamativa, pero no tenemos información sobre la relación entre el grado de pérdida y las manifestaciones. Son datos que no tenemos en este momento”. 

Tampoco están claros los factores que podrían aumentar el riesgo. “Lo que parece es que se produce durante el desarrollo embrionario en respuesta a distintos tipos de estrés”, comentó el investigador. Sin embargo, “de momento solo tenemos hipótesis, todavía no las hemos demostrado al 100 %”, reconoció.  

Posibles tratamientos y proyectos necesarios 

“Haber comprendido el mecanismo molecular por el que puede desarrollarse autismo en ausencia de mutaciones nos pone sobre la mesa la posibilidad de evitar la formación [irreversible] de esos agregados”, afirmó Salvatella. “En este estudio demostramos que, como mínimo, es posible. Y, obviamente, vamos a trabajar en ello”, anunció.  

“Lo que hemos conseguido”, añadió Méndez, “es añadir esos ocho aminoácidos y conseguir que las gotitas vuelvan a hacerse líquidas. Lo hemos hecho en el tubo de ensayo, pero luego habrá que demostrar que funciona en neuronas, luego en el ratón y de ahí ya iríamos a humanos. Es un camino muy muy largo, pero conceptualmente es un abordaje con posibilidades de funcionar”. 

El autismo es un trastorno del neurodesarrollo, muy vinculado al desarrollo embrionario. Ante la dificultad o inviabilidad de un diagnóstico prenatal, ¿podría ser eficaz un tratamiento no preventivo, sino posterior a su manifestación? Méndez no lo descarta: “Hay datos muy preliminares en ratones que sugieren que podría ser así, pero son resultados muy indirectos aún”. 

Es el típico proyecto que surge en la máquina de café, de la cercanía multidisciplinar mientras se comentan los experimentos

Raúl Méndez

El estudio ha sido realizado entre varios grupos del IRB y con la participación de diversos investigadores nacionales e internacionales. Para Raúl Méndez, “es el típico proyecto que surge en la máquina de café, de la cercanía multidisciplinar mientras se comentan los experimentos. Es un trabajo que viene de la máquina de café del IRB”.  

La continuación del proyecto y la búsqueda de una mejor comprensión y de posibles tratamientos implicará consorcios de gran tamaño y financiación, reconocieron ambos investigadores. Según Salvatella, “ahora mismo estamos al principio del principio. Tenemos una prueba de concepto, que es importante, pero no es más que eso. Eso sí, como mínimo vale la pena intentarlo”, concluyó.