Reacción a "Un mapa celular revela cómo el síndrome de Down altera el desarrollo prenatal del cerebro"

El síndrome de Down (SD) es la causa genética más frecuente (1:700-1000 nacimientos) de discapacidad intelectual. Aunque desde hace casi 70 años se sabe que se origina por la triplicación del cromosoma 21 (trisomía 21, Ts21), su complejidad genética (unos 250 genes codificantes y varios cientos de ARNs no codificantes triplicados en primera instancia y la regulación de miles de ellos en otros cromosomas afectada consecuentemente) ha lastrado el avance en la comprensión de las alteraciones en los mecanismos celulares y moleculares que conducen a los problemas de neurodesarrollo del SD.

Algunos estudios neurohistológicos y de imagen han mostrado cambios importantes en la arquitectura celular de cerebros prenatales, particularmente en la neocorteza, de individuos con Ts21. Esto indica que los procesos celulares del neurodesarrollo se alteran muy tempranamente en el SD, lo que también indicaban investigaciones realizadas con modelos animales (principalmente ratones). No obstante, cabe señalar que las limitaciones de estos modelos animales al no poder reproducir la organización cromosomal humana, así como algunas diferencias importantes en los procesos de neurogénesis de la corteza cerebral (la región del cerebro posiblemente más evolucionada y desarrollada en los seres humanos), no han permitido una determinación precisa de los procesos celulares y moleculares del neurodesarrollo temprano alterados por la Ts21.

Investigadores de la Universidad de California en Los Angeles (UCLA) han publicado un estudio en la revista Science que aborda justamente ese problema. Han utilizado técnicas genómicas que permiten identificar en células individuales tanto los genes que se expresan como las regiones de la cromatina abiertas, o sea, áreas del genoma disponibles para ser activadas. Aplicando estos métodos a células disgregadas de corteza cerebral a lo largo del segundo trimestre del desarrollo fetal (un periodo crucial en la generación de las neuronas corticales) en cerebros controles y con Ts21 han podido identificar las alteraciones asociadas al SD que ocurren en las poblaciones celulares que se generan durante ese periodo.

El trabajo concluye claramente que el SD afecta extensamente a la secuencia temporal de generación de poblaciones celulares en la neocorteza, produciendo una disminución en la población inicial de células progenitoras neurales y una neurogénesis prematura que podría explicar el conocido déficit neuronal del SD. Más relevante es que estos cambios se traducen en una alteración del patrón espaciotemporal de producción de neuronas que se van situando en capas sucesivas de dentro afuera. Este patrón es fundamental para la especificación de poblaciones neuronales que se integran en circuitos diferenciados de la corteza dependiendo del momento de su nacimiento y la posición que ocupan. Destaca que en la neocorteza con Ts21 encuentran una pérdida del balance entre las poblaciones de neuronas excitatorias con incremento de las que ocupan capas altas, que participan en circuitos locales, en detrimento de las situadas en capas profundas, que conectan con otras regiones del cerebro. Además, el análisis de los datos genómicos colectados permite predecir las posibles redes de regulación génica alteradas por la Ts21 en este periodo del neurodesarrollo.

En su conjunto, el conocimiento que aporta este estudio es de altísimo valor para el avance en la investigación de las causas fundamentales de las alteraciones del neurodesarrollo originado por el SD y no es de desdeñar la posibilidad de que ayude a identificar nuevas dianas terapéuticas. No obstante, ha de tomarse con cautela , al menos a corto plazo, la posibilidad de que este conocimiento se traduzca en el desarrollo de estrategias terapéuticas para contrarrestar las alteraciones del neurodesarrollo tempranas del SD, no solo por las dificultades de índole diversa que cualquier actuación en periodo prenatal supone, sino porque las intrincadas redes de interacciones de genes alteradas por la Ts21, que el propio estudio confirma (2-10 % de genes expresados diferencialmente en todos los cromosomas), hacen muy dificultosa la hipotética restauración de esos procesos hasta su curso normal.