Reacción a "Un metaanálisis concluye que la ketamina intravenosa es eficaz para reducir síntomas depresivos y suicidas en pacientes con depresión mayor"

Este metaanálisis evalúa el tratamiento con infusiones intravenosas de ketamina en personas con un episodio depresivo mayor. Reúne 26 ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo, realizados en distintas partes del mundo, con un total de 1.166 participantes. 

Cada estudio individual tiene sus particularidades: distintas dosis, distintos perfiles de personas, distintos tiempos de seguimiento. Un metaanálisis combina los resultados de varios ensayos para estimar el efecto promedio del tratamiento (algunos estudios mostrarán mayor efecto, otros menor, pero esto permite compararlos). Por eso se considera una de las mayores fuentes de evidencia: integra múltiples estudios y aumenta la capacidad estadística para detectar efectos reales. 

Comparadas con placebo, las personas que recibieron ketamina intravenosa mostraron una reducción significativa de las ideas de suicidio y del resto de síntomas depresivos. El efecto aparecía ya a las cuatro horas de la infusión y se mantenía a las 24 horas, tres días, una semana e incluso al mes. 

La magnitud del cambio fue de aproximadamente SMD = 0,7, lo que se considera un tamaño del efecto grande. Para entenderlo de forma intuitiva: a las 24 horas, la persona típica del grupo de ketamina presentaba menos pensamientos suicidas que alrededor del 75 % del grupo placebo. Y si emparejamos al azar a una persona de cada grupo, en aproximadamente siete de cada 10 pares la del grupo de ketamina muestra menos síntomas. 

Este efecto se observó tanto en la ideación suicida como en otros síntomas depresivos: tristeza, dificultad para experimentar placer, enlentecimiento, ansiedad, insomnio, falta de apetito, pesimismo y dificultad de concentración, entre otros. 

Cuando se analizaron las tasas de respuesta (reducción de los síntomas depresivos en un 50 % respecto al inicio), la ketamina fue superior al placebo durante la primera semana, pero no después. Y no se hallaron diferencias en cuanto a remisión, es decir, quedar prácticamente sin síntomas. 

La mayoría de los estudios no comunicó efectos adversos relevantes y los descritos fueron en su mayoría no relacionados con la ketamina. Aun así, conviene ser cautos: las personas que participan en ensayos clínicos suelen estar seleccionadas (por ejemplo, sin otras enfermedades asociadas), por lo que cuando este tratamiento se aplique a la población general es probable que la frecuencia de efectos adversos sea mayor. Además, en depresión es difícil distinguir si un síntoma concreto proviene de la propia enfermedad o del tratamiento. 

Algunas personas mejoraron con una única administración, pero la mayoría recayó y necesitó infusiones repetidas. Las personas con depresión bipolar mostraron peores resultados que aquellas con depresión unipolar; son pocos estudios, pero es una hipótesis interesante a investigar. Al comparar ketamina intravenosa con esketamina no se encontraron diferencias significativas, aunque solo se incluyeron dos estudios. 

Limitaciones 

• Seguimiento corto. Hay pocos datos a varios meses, por lo que el efecto a largo plazo es desconocido. Hacen falta más estudios longitudinales. 

• Heterogeneidad entre estudios. Difieren en perfiles de las personas incluidas, dosis, pautas (única o seriada) y duración del seguimiento. Esto dificulta la comparación, aunque el metaanálisis ofrece una buena aproximación. 

• Dificultad para mantener el cegamiento. En un ensayo clínico es fundamental que la persona participante no sepa si recibe placebo o tratamiento activo, ya que creer que se está recibiendo el tratamiento puede magnificar el beneficio percibido (efecto placebo). Con ketamina esto es especialmente complicado: la sustancia suele provocar efectos perceptibles —relajación o síntomas disociativos como sensación de extrañeza o dificultad para reconocer partes del cuerpo— que permiten intuir que se ha recibido. Para mitigarlo, algunos estudios usaron un comparador activo (midazolam, una benzodiazepina con efecto sedante), mientras que otros recurrieron a un placebo inactivo (suero salino), lo que añade variabilidad a los resultados. 

• Población seleccionada. Los ensayos suelen excluir a personas con comorbilidades, tanto psiquiátricas (ansiedad, TOC, etc.) como no psiquiátricas (diabetes, etc.), y la presencia de más de un diagnóstico es la norma, no la excepción. Cuanta mayor pluripatología, más difícil suele ser tratar la depresión, así que los resultados podrían estar algo inflados respecto a lo que se vería en la práctica clínica habitual. 

La ketamina intravenosa produce una mejoría rápida e intensa de los síntomas depresivos y, de forma especialmente relevante, de la ideación suicida, ya en las primeras horas tras la infusión. Es un hallazgo importante, sobre todo si pensamos en situaciones clínicas donde el tiempo apremia, como un riesgo suicida elevado, y en las que los antidepresivos clásicos tardan semanas en hacer efecto. 

Ahora bien, los datos también invitan a la prudencia. El efecto sobre las tasas de respuesta se diluye más allá de la primera semana, no se traduce en mayores tasas de remisión, la mayoría de las personas recae y requiere infusiones repetidas, y desconocemos qué ocurre a medio y largo plazo. A esto se suman las limitaciones metodológicas comentadas (cegamiento difícil, poblaciones seleccionadas, heterogeneidad entre estudios), que probablemente hacen que el efecto real en la práctica clínica sea algo menor que el observado en estos ensayos. 

La ketamina intravenosa no es, por tanto, una cura de la depresión, pero sí una herramienta prometedora que amplía las opciones disponibles, especialmente, en cuadros graves o con riesgo suicida. Hacen falta más estudios —con seguimientos largos, poblaciones más representativas y pautas de mantenimiento bien definidas— para precisar a quién, cuándo y durante cuánto tiempo conviene ofrecer este tratamiento.