Manel Juan
Jefe de Servicio de Inmunología
Se trata de un importantísimo estudio en una enfermedad que tiene un terrible pronóstico (Glioma Pontino Difuso Intrínseco, que en el campo se conoce como DIPG por las siglas en inglés). Con solo 11 pacientes en un ensayo de fase 1 para demostrar seguridad, aporta suficientes datos de respuestas (9 de 11 pacientes) como para poder decir que estamos en un año previo pero crucial de cara a que el tratamiento de tumores del sistema nervioso con terapia CAR-T sea aprobado para su uso sistemático, pues a diferencia de otros tumores sólidos donde los resultados suelen ser claramente insuficientes para los CAR-T estudiados, en los tumores cerebrales desde febrero del 2024 se están publicando varias propuestas muy claras y más que prometedoras.
Además, en este caso de los 9 pacientes con respuestas se incluye un adolescente-adulto joven que lleva 4 años sin enfermedad detectable. El estudio es impecable técnicamente para este estudio de seguridad, y muy prometedor como sugeridor de eficacia.
El estudio refuerza la idea que posiblemente los tumores cerebrales podrán ser tratados por CAR-T. La implicación principal (e inicial) es en el caso de los DIPG, donde no hay realmente opciones de supervivencia a los 2 años en niños. Con este estudio se abre una clara esperanza de tratamiento efectivo a los que no lo tienen. Con otros trabajos en el campo (principalmente en glioblastoma multiforme) publicados en el 2024 (y algunos anteriores) se demuestra que los CAR-T pueden ser y serán efectivos para tumores sólidos (no-hematológicos, pues en el caso de tumores hematológicos prácticamente ya 40.000 pacientes en el mundo han recibido este tratamiento en última línea, con datos que a todos los niveles se consideran espectaculares).
Otras implicaciones más allá de los tumores cerebrales como el DIPG son que otros tumores sólidos son abordables, aunque posiblemente necesitan incorporar mejoras en el procedimiento convencional básico. En este sentido, los datos relacionados con la reinfusión local en compartimentos cerebrales indican que potenciar la localización de los linfocitos CAR-T son relevantes. Por último, también se confirma que [el antígeno] GD2 puede ser una buena diana en estos tumores, un concepto controvertido al encontrarse muchos efectos adversos en el uso de esta diana con anticuerpos monoclonales. Del trabajo se visualiza que no debemos inferir resultados de productos con la misma diana si los medios efectores son otros.
Los resultados implican también que la vía de administración (directamente en el sistema nervioso central) es más cómoda, menos tóxica y potencialmente más eficaz. Por último, está el hecho de que se abre la posibilidad de ‘cronificar’ una enfermedad a día de hoy incurable (un concepto importante en inmunoterapia y que en cierto modo lo distingue de la radioterapia o la quimioterapia, pues el tratamiento de inmunoterapia puede perdurar e integrarse en el propio organismo al ser un ‘fármaco vivo’, mientras que la radioterapia y la quimioterapia solo actúan mientras se aplican).
Por supuesto, como la mayoría de resultados positivos con CAR-T se abre la puerta para explorar nuevos CAR-T y combinaciones de inmunoterapia para intentar adelantarnos a los mecanismos de inmunoedición tumoral y escape (muy relevantes también en tumores neurológicos).
Cabe recordar que el tratamiento con CAR-T anti-GD2 demostró en otro trabajo italiano publicado en NEJM que era eficaz en neuroblastoma, otro tumor neurológico. Ambos refuerzan la relevancia de la seguridad y la potencial eficacia de estos CAR-T con esta diana, aunque otras dianas (en combinación) seguramente serán imprescindibles para conseguir que estos tumores puedan tener verdaderas opciones terapéuticas.
La principal limitación del trabajo tiene que ver con el bajo número de casos tratados y con que solo un paciente parece conseguir una respuesta completa (con ‘solo’ 4 años de seguimiento, pero que en esta enfermedad es mucho más de que lo que ningún otro tratamiento hasta ahora ha conseguido). Se trata de una limitación intrínseca que no desmerece en absoluto la calidad del trabajo, que en ningún momento pretende ser definitivo o concluyente.