Se trata de un importantísimo estudio en una enfermedad que tiene un terrible pronóstico (Glioma Pontino Difuso Intrínseco, que en el campo se conoce como DIPG por las siglas en inglés). Con solo 11 pacientes en un ensayo de fase 1 para demostrar seguridad, aporta suficientes datos de respuestas (9 de 11 pacientes) como para poder decir que estamos en un año previo pero crucial de cara a que el tratamiento de tumores del sistema nervioso con terapia CAR-T sea aprobado para su uso sistemático, pues a diferencia de otros tumores sólidos donde los resultados suelen ser claramente insuficientes para los CAR-T estudiados, en los tumores cerebrales desde febrero del 2024 se están publicando varias propuestas muy claras y más que prometedoras.  

Además, en este caso de los 9 pacientes con respuestas se incluye un adolescente-adulto joven que lleva 4 años sin enfermedad detectable. El estudio es impecable técnicamente para este estudio de seguridad, y muy prometedor como sugeridor de eficacia.  

El estudio refuerza la idea que posiblemente los tumores cerebrales podrán ser tratados por CAR-T. La implicación principal (e inicial) es en el caso de los DIPG, donde no hay realmente opciones de supervivencia a los 2 años en niños. Con este estudio se abre una clara esperanza de tratamiento efectivo a los que no lo tienen. Con otros trabajos en el campo (principalmente en glioblastoma multiforme) publicados en el 2024 (y algunos anteriores) se demuestra que los CAR-T pueden ser y serán efectivos para tumores sólidos (no-hematológicos, pues en el caso de tumores hematológicos prácticamente ya 40.000 pacientes en el mundo han recibido este tratamiento en última línea, con datos que a todos los niveles se consideran espectaculares).  

Otras implicaciones más allá de los tumores cerebrales como el DIPG son que otros tumores sólidos son abordables, aunque posiblemente necesitan incorporar mejoras en el procedimiento convencional básico. En este sentido, los datos relacionados con la reinfusión local en compartimentos cerebrales indican que potenciar la localización de los linfocitos CAR-T son relevantes. Por último, también se confirma que [el antígeno] GD2 puede ser una buena diana en estos tumores, un concepto controvertido al encontrarse muchos efectos adversos en el uso de esta diana con anticuerpos monoclonales. Del trabajo se visualiza que no debemos inferir resultados de productos con la misma diana si los medios efectores son otros. 

Los resultados implican también que la vía de administración (directamente en el sistema nervioso central) es más cómoda, menos tóxica y potencialmente más eficaz. Por último, está el hecho de que se abre la posibilidad de ‘cronificar’ una enfermedad a día de hoy incurable (un concepto importante en inmunoterapia y que en cierto modo lo distingue de la radioterapia o la quimioterapia, pues el tratamiento de inmunoterapia puede perdurar e integrarse en el propio organismo al ser un ‘fármaco vivo’, mientras que la radioterapia y la quimioterapia solo actúan mientras se aplican).  

Por supuesto, como la mayoría de resultados positivos con CAR-T se abre la puerta para explorar nuevos CAR-T y combinaciones de inmunoterapia para intentar adelantarnos a los mecanismos de inmunoedición tumoral y escape (muy relevantes también en tumores neurológicos). 

Cabe recordar que el tratamiento con CAR-T anti-GD2 demostró en otro trabajo italiano publicado en NEJM que era eficaz en neuroblastoma, otro tumor neurológico. Ambos refuerzan la relevancia de la seguridad y la potencial eficacia de estos CAR-T con esta diana, aunque otras dianas (en combinación) seguramente serán imprescindibles para conseguir que estos tumores puedan tener verdaderas opciones terapéuticas. 

La principal limitación del trabajo tiene que ver con el bajo número de casos tratados y con que solo un paciente parece conseguir una respuesta completa (con ‘solo’ 4 años de seguimiento, pero que en esta enfermedad es mucho más de que lo que ningún otro tratamiento hasta ahora ha conseguido). Se trata de una limitación intrínseca que no desmerece en absoluto la calidad del trabajo, que en ningún momento pretende ser definitivo o concluyente.  

Es un estudio importante para una indicación que, a día de hoy, no tiene cura. Trabajos como este, que son diferentes a seguir probando pequeñas moléculas o quimioterapia convencional, son muy relevantes. 

Es un estudio de calidad. Stanford es un centro puntero y el estudio está hecho con todos los parámetros de calidad necesarios. No hablan de un caso aislado sino de un estudio reglado que ha pasado varios filtros.    

Se trata de una aproximación diferente basada en la terapia celular y en los CARs, que han dado muy buen resultado en tumores hematológicos pero cuya eficacia en tumores sólidos todavía está por demostrar. 

Se trata de un ensayo en fase I que demuestra que se puede abordar este tipo de estudios en este tipo de pacientes. También muestra que no tenemos que tener miedo a las toxicidades si disponemos de maneras de manejarlas y van acompañadas de una mejoría clínica. Por último, el estudio indica algo de eficacia, lo que abre la puerta a futuros ensayos y plantea la necesidad de hacer combinaciones para este tipo de tumores. 

La limitación más grande de este estudio es que se seleccionaron mucho los pacientes para que tuvieran un estado funcional bueno y tumores de un tamaño adecuado. Será interesante ver qué sucede con una población de pacientes más heterogénea.  

Lo más interesante del estudio es que la administración locorregional intracavitaria es el camino a seguir. Mediante esta ruta de administración intracavitaria o intratumoral se puede optimizar el rendimiento de células CAR-T frente a tumores sólidos con una exposición máxima. En el caso de la administración intracraneal hay que tener en cuenta que se va a producir inflamación del tumor (tumoritis) y que existen riesgos derivados de hipertensión intracraneal que requiere monitorización y tratamiento intensivo si se presenta este efecto adverso. Por otro lado, mediante esta ruta no aparecen otros efectos secundarios como los síndromes sistémicos de liberación de citoquinas (tormentas de citoquinas). 

Otros grupos como el de Marcela Maus han utilizado la vía intracraneal en pacientes con glioblastoma multiforme con resultados también alentadores. Nosotros hace poco hemos publicado una revisión sobre la aproximación local en el uso de la terapia celular adoptiva que puede resultar de utilidad. 

El trabajo es de gran calidad, con un cuidadoso diseño experimental y basado en resultados preclínicos muy sólidos del grupo promotor. Se analizan y se obtienen datos importantes sobre el proceso de producción celular, así como sobre el perfil de toxicidad y seguridad tras la infusión intravenosa e intracerebral. 

El estudio refuerza datos previamente publicados sobre el enorme potencial de las terapias celulares adoptivas basadas en la ‘redirección de los linfocitos T’, en concreto las células CAR-T, para el tratamiento de los tumores cerebrales. Los resultados representan un auténtico ‘espaldarazo’ a esta inmunoterapia en términos de seguridad y eficacia, ya que documenta un caso de remisión completa en un paciente con glioma difuso de la línea media, que es una patología incurable. Este estudio, junto con otros previamente publicados, demuestra que este tipo de inmunoterapias celulares adoptivas se convertirán en el tratamiento de referencia de los tumores cerebrales a corto plazo, y abre el camino de futuras evoluciones de este tipo de terapias para mejorar su eficacia.  

[En cuanto a limitaciones] El periodo de observación en el paciente que ha experimentado regresión es aún corto para obtener conclusiones definitivas. Además, es fundamental profundizar en los aspectos inmunológicos de la respuesta para determinar con precisión la persistencia y localización de las células CAR-T, así como el tipo o naturaleza de la respuesta inmune inducida. Esto será clave para poder implementar la terapia y que las tasas de respuesta se incrementen.