Estudian la relación entre el consumo de paracetamol durante el embarazo con posibles alteraciones en el desarrollo reproductivo de las bebés

Este estudio requiere una interpretación extremadamente cautelosa. El diseño del estudio hace que sea imposible establecer ninguna relación causal. El reducido tamaño de la muestra y el gran número de resultados hacen que sea muy difícil distinguir los falsos positivos de cualquier posible efecto real. No podemos concluir a partir de este estudio que el paracetamol sea la causa de estos efectos. 

Cuando se busca con ahínco un patrón, inevitablemente se encuentra uno. Me preocupa que los autores estén sobreinterpretando el que han encontrado. Establecieron seis resultados primarios, lo que ya de por sí supone un 25 % de probabilidad de falsos positivos. Y la situación empeora con los resultados secundarios, sin tener en cuenta siquiera la causalidad, la plausibilidad biológica, la magnitud del efecto o la heterogeneidad de las respuestas individuales. 

Me preocupa mucho que este estudio exploratorio se malinterprete. Las mujeres embarazadas ya tienen una opción limitada de analgésicos, y el paracetamol tiene un perfil de seguridad extremadamente alto. No deberían concluir a partir de este estudio que el paracetamol va a perjudicar a su hijo. 

El comunicado de prensa está redactado de forma muy responsable y se esfuerza por señalar (correctamente) que esto aún no significa que las mujeres deban dejar de tomar paracetamol cuando esté indicado durante el embarazo. 

Se trata de una investigación de buena calidad, aunque es importante señalar que, si bien 67-140 personas por grupo pueden parecer muchas, en realidad no es una muestra tan grande, teniendo en cuenta que los autores evaluaron 13 resultados diferentes. Para tener plena confianza en que no se trata de coincidencias fortuitas, lo ideal habría sido contar con entre 250 y 650 personas por grupo, y no con 300 personas en total. 

Los autores sostienen que los resultados encajan bien con la literatura preclínica existente y observan algo similar en una cohorte de replicación. Una salvedad a todo esto es que, cuando abordamos conjuntos de datos grandes y complejos con ciertas expectativas en mente, puede resultar sorprendentemente fácil encontrar aspectos individuales que respalden trabajos previos o que, de alguna manera, se ajusten a nuestras expectativas. Por ello, hoy en día, cada vez más científicos intentan prerregistrar sus planes de análisis, es decir, especificar de antemano exactamente lo que quieren hacer. Los autores del presente estudio registraron su ensayo en un repositorio, pero el registro no contiene suficientes detalles estadísticos para determinar con certeza que no captaron ruido de forma accidental.  

En el grupo expuesto durante las primeras etapas de la vida, había muchos más fumadoras que en los otros dos grupos. El tabaquismo tiene un efecto enorme en prácticamente todos los resultados de salud. Este y otros factores de confusión se ajustaron en la cohorte inicial, pero no está claro hasta qué punto se ajustaron en la cohorte de replicación.  

En este momento, creo que es demasiado pronto para recomendar un cambio de comportamiento, tal y como indican acertadamente los autores en el comunicado de prensa.  

Las mujeres embarazadas no deben preocuparse, tal y como se explica muy bien en el comunicado de prensa original. 

Este estudio presenta varias deficiencias notables. 

Incluso a primera vista, la evidencia estadística de que el consumo de paracetamol está relacionado con los resultados fetales es débil. El resultado principal —que el consumo de paracetamol está relacionado con una reducción del volumen ovárico— apenas alcanza el umbral mínimo convencional para ser declarado un hallazgo científico. Como parte de este análisis, los autores consideraron otros 11 resultados; solo otro de ellos alcanzó el mismo umbral. 

Los científicos parecen haber probado muchas hipótesis diferentes y centran su presentación en el reducido número de hallazgos que muestran asociaciones; esto constituye una presentación selectiva de los resultados. Todas las asociaciones se basan en muestras de pequeño tamaño, por lo que existe un riesgo considerable de que se trate de hallazgos fortuitos. También hay una cantidad considerable de datos que faltan: solo dos tercios de las niñas de este estudio tenían mediciones del volumen ovárico. 

Es probable que las madres que tomaron paracetamol durante el embarazo difieran sustancialmente de las que no lo hicieron; esto se conoce como factor de confusión. Los factores de confusión dificultan determinar si las diferencias entre los resultados son atribuibles al propio paracetamol o a otras características de las madres o de sus embarazos. 

Incluso si estas diferencias son estadísticamente sólidas e incluso si son atribuibles al paracetamol, este estudio no puede establecer que el paracetamol sea la causa. Es posible que estos hallazgos se deban a una infección o a la fiebre: las mujeres toman paracetamol debido a una enfermedad leve, y esta enfermedad es la causa de las diferencias en el volumen ovárico durante las primeras etapas de la vida. Es posible que sea el desarrollo fetal alterado y sus causas lo que conduzca a un mayor consumo de paracetamol, y no que sea el mayor consumo de paracetamol lo que provoque el desarrollo fetal alterado. 

Por último, no está claro si las diferencias relativamente pequeñas en el volumen ovárico, el número de folículos y los niveles hormonales observadas en la primera infancia tienen consecuencias clínicas significativas. Tampoco está claro si se mantienen en la edad adulta o si tienen algún efecto sobre la fertilidad o la vida reproductiva. 

El paracetamol se lleva tomando desde hace más de 100 años, por lo que la carga de la prueba de que es perjudicial debería ser elevada. Es uno de los únicos analgésicos que se pueden tomar durante el embarazo. Incluso si existieran consecuencias negativas derivadas del consumo de paracetamol durante el embarazo (algo que este estudio solo respalda con pruebas débiles), es probable que también haya consecuencias negativas futuras atribuibles a la retirada de uno de los únicos medicamentos disponibles y ampliamente tolerados por las mujeres embarazadas. 

Se trata de un estudio de pequeña envergadura en el que se realizaron muchos análisis diferentes, la mayoría de los cuales no mostraron asociaciones con el uso del paracetamol. Si se realizan muchos análisis, se observarán algunas asociaciones debidas únicamente al azar. Pero incluso si aceptamos que las asociaciones son significativas, no bastan para demostrar que el paracetamol tenga un efecto nocivo: el uso del paracetamol puede ser un indicador de un desarrollo fetal alterado, más que su causa. 

Las recomendaciones actuales en Australia siguen vigentes. Es decir, el paracetamol puede utilizarse según las indicaciones para el dolor o la fiebre durante el embarazo, y este estudio por sí solo no debería llevar a nadie a dejar de utilizarlo cuando esté indicado médicamente. 

Es plausible —y, en mi opinión, probable— que exista un factor de confusión residual por indicación. 

Es uno de los principales obstáculos para la interpretación causal de este estudio. Aunque los autores examinaron específicamente la fiebre, los análisis no descartan adecuadamente la confusión debida a las afecciones más amplias para las que se tomó el paracetamol, como el dolor de cabeza, el dolor o las infecciones, que a su vez pueden estar asociadas con el desarrollo fetal. 

Nuestro Laboratorio de Investigación Epidemiológica aplica diseños especializados para abordar cuestiones como esta. Lo que queremos saber es si se debe al paracetamol o al motivo por el que se tomó. La comparación más reveladora es la que se realiza dentro de la misma indicación. Entre las mujeres con la misma afección (como dolor de cabeza o migraña), ¿las que tomaron paracetamol diferían de las que no lo hicieron?.