Rubén Hernández Alcoceba
Investigador del Programa de Terapia Génica y Regulación de la Expresión Génica en el Cima (Centro de Investigación Médica Aplicada) Universidad de Navarra
El equipo liderado por el Dr. Gabrielle Lignani en el University College de Londres presenta un nuevo mecanismo de acción terapéutico para la epilepsia, que podría a aplicarse también a otras alteraciones neurológicas que implican la hiperactividad de circuitos neuronales (enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, trastornos obsesivos-compulsivos, etc.).
Es conocido que la transferencia de genes que inhiben la activación neuronal (como el canal de potasio dependiente de voltaje Kcna1) puede tener un efecto antiepiléptico. La principal novedad de este estudio radica en el sistema utilizado para controlar la expresión de este gen. Es decir, en qué células, en qué momento y con qué intensidad se produce la proteína (el canal) que codifica este gen. Los investigadores han utilizado una secuencia reguladora (promotor) derivada del gen cFos, que incrementa su expresión cuando las neuronas están en un estado de activación alto. Esto permite establecer un mecanismo homeostático parecido al que regula muchos procesos biológicos. Las neuronas que expresan Kcna1 bajo el control del promotor de cFos experimentan un efecto inhibitorio solamente cuando su actividad es excesiva, pero pueden mantener sus funciones normales.
Este prestigioso equipo de investigadores ha utilizado un vector de terapia génica derivado de los virus adeno-asociados (AAV) para transferir el sistema cFos-Kcna1 a las neuronas en cultivo y a los modelos de epilepsia en ratón. Los resultados indican una clara reducción de la actividad epiléptica sin alteraciones en las pruebas de comportamiento estudiadas en los animales. Los vectores tipo AAV han mostrado un grado de seguridad, eficacia y estabilidad compatibles con su uso clínico en otras enfermedades, por lo que estos resultados son relevantes no solo a nivel científico sino también médico.
No obstante, para que esta estrategia se convierta en un nuevo tratamiento todavía hay que superar importantes obstáculos. Cualquier sistema de control de la expresión génica tiene un rango de dosis óptimo que es difícil de establecer en humanos, debido a la heterogeneidad de los pacientes. Por otro lado, las respuestas inmunitarias frente al vector dificultan enormemente la posibilidad de aplicar dosis múltiples. Por último, el éxito en epilepsias sin origen focal necesitaría mejoras en la capacidad de difusión de los vectores por las distintas estructuras cerebrales. Es esperable que el dinámico campo de la terapia génica aporte soluciones a estas dificultades mientras se investiga con más detalle el ámbito de aplicación de este sistema de control de la actividad neuronal.