Se trata de un trabajo de excelente calidad realizado por un grupo de investigación de reconocido prestigio en el campo de la epilepsia. El trabajo ha sido dirigido por investigadores del departamento de Epilepsia Clínica y Experimental de la University College of London, uno de los departamentos más avanzados en la clínica y la investigación de la epilepsia en el mundo. El trabajo incluye experimentos con un virus adeno-asociado que contiene un promotor y un gen que, una vez activados por la actividad neuronal correspondiente a una crisis de epilepsia, inhiben la actividad neuronal. Es decir, el sistema trabaja a demanda de la actividad epiléptica. De esta forma, tendríamos un tratamiento que inhibiría la actividad epiléptica neuronal solo en caso de producirse una crisis epiléptica y espontánea. Los experimentos se han realizado en modelos de epilepsia en ratones y en células neuronales en cultivo.  

El trabajo aporta una vía de tratamiento muy novedosa para los pacientes que sufren una epilepsia farmacorresistente y que representan un 30 % del total de pacientes con epilepsia, probablemente, unos 100.000 en España. Esta vía de tratamiento sería una alternativa a la habitual en estos pacientes, que consiste en el tratamiento con fármacos anticrisis o la cirugía resectiva. Esta implica la ablación de una parte del tejido cerebral lo que, además de ser agresivo, puede afectar a diferentes funciones motoras o cognitivas. Además, aporta la ventaja de que la alteración fisiológica introducida solo es inducida en caso de crisis y no durante la actividad cerebral normal.  

Aunque queda trabajo por hacer para su desarrollo preclínico y clínico, es probable que esta forma de tratamiento se instaure en el futuro cercano. Además de los retos técnicos en humanos (por ejemplo, zona cerebral y sistema de inyección), hay que demostrar que esta forma de tratamiento no produce efectos adversos relevantes e investigar cómo podría dirigirse a diferentes grupos neuronales de forma selectiva.

La epilepsia afecta a alrededor del 1 % de la población en todo el mundo y casi en un tercio de las personas con epilepsia la medicación no es suficiente para controlar las crisis epilépticas y tener una buena calidad de vida. En los últimos 30 años se han diseñado más de 20 tratamientos diferentes para la epilepsia. Sin embargo, estos no han conseguido reducir la proporción de epilepsias refractarias (aquellas que no responden a los tratamientos con fármacos). Esto hace que la necesidad de nuevas vías de tratamiento sea muy necesaria.  

En los últimos años se están diseñando terapias génicas u otras terapias dirigidas a la causa genética en muchos tipos de epilepsias causadas por mutaciones (variantes patogénicas) concretas, como es el caso del síndrome de Dravet (relacionado con el gen SCN1A). Sin embargo, estos tratamientos únicamente servirán para causas específicas, y necesitaremos un diseño de terapia diferente para cada epilepsia (la mayoría de ellas enfermedades raras o infrecuentes). Este trabajo es esperanzador, especialmente porque de confirmarse la eficacia en pacientes sería útil para el grupo más frecuente de epilepsias, las llamadas epilepsias focales (relacionadas con un foco o lesión en el cerebro), tanto en niños como en adultos.  

Los compañeros del University College of London permiten con este tratamiento, usando un vector viral (adeno-asociado), silenciar un gen que solo se activa con las crisis epilépticas, por lo que podría tratar las crisis epilépticas sin "apagar" la actividad sana de las neuronas del paciente. Han demostrado que esto puede ser útil en modelos animales. El próximo paso será realizar ensayos clínicos en pacientes con epilepsia refractaria. Hay que tener cautela siempre con estos estudios preclínicos (de laboratorio) y faltan aún años de desarrollo clínico, pero los datos que muestran y el enfoque novedoso generan esperanza en toda la comunidad de epilepsia. 

El equipo liderado por el Dr. Gabrielle Lignani en el University College de Londres presenta un nuevo mecanismo de acción terapéutico para la epilepsia, que podría a aplicarse también a otras alteraciones neurológicas que implican la hiperactividad de circuitos neuronales (enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, trastornos obsesivos-compulsivos, etc.).  

Es conocido que la transferencia de genes que inhiben la activación neuronal (como el canal de potasio dependiente de voltaje Kcna1) puede tener un efecto antiepiléptico. La principal novedad de este estudio radica en el sistema utilizado para controlar la expresión de este gen. Es decir, en qué células, en qué momento y con qué intensidad se produce la proteína (el canal) que codifica este gen. Los investigadores han utilizado una secuencia reguladora (promotor) derivada del gen cFos, que incrementa su expresión cuando las neuronas están en un estado de activación alto. Esto permite establecer un mecanismo homeostático parecido al que regula muchos procesos biológicos. Las neuronas que expresan Kcna1 bajo el control del promotor de cFos experimentan un efecto inhibitorio solamente cuando su actividad es excesiva, pero pueden mantener sus funciones normales.  

Este prestigioso equipo de investigadores ha utilizado un vector de terapia génica derivado de los virus adeno-asociados (AAV) para transferir el sistema cFos-Kcna1 a las neuronas en cultivo y a los modelos de epilepsia en ratón. Los resultados indican una clara reducción de la actividad epiléptica sin alteraciones en las pruebas de comportamiento estudiadas en los animales. Los vectores tipo AAV han mostrado un grado de seguridad, eficacia y estabilidad compatibles con su uso clínico en otras enfermedades, por lo que estos resultados son relevantes no solo a nivel científico sino también médico.  

No obstante, para que esta estrategia se convierta en un nuevo tratamiento todavía hay que superar importantes obstáculos. Cualquier sistema de control de la expresión génica tiene un rango de dosis óptimo que es difícil de establecer en humanos, debido a la heterogeneidad de los pacientes. Por otro lado, las respuestas inmunitarias frente al vector dificultan enormemente la posibilidad de aplicar dosis múltiples. Por último, el éxito en epilepsias sin origen focal necesitaría mejoras en la capacidad de difusión de los vectores por las distintas estructuras cerebrales. Es esperable que el dinámico campo de la terapia génica aporte soluciones a estas dificultades mientras se investiga con más detalle el ámbito de aplicación de este sistema de control de la actividad neuronal.