Reacción a "Prueban una terapia basada en células CAR para tratar el alzhéimer en ratones"

Este trabajo presenta la puesta a punto de una nueva estrategia terapéutica para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Lo que hace el grupo de investigación que lo ha desarrollado es adaptar un sistema que se ha mostrado exitoso en el tratamiento de determinados procesos oncológicos al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. 

El principio de esta nueva terapia no es excesivamente distinto del que ya se utiliza en los tratamientos recientemente aprobados por la FDA y la EMA. Al igual que estos, se trata de promover una activación del sistema inmunitario cerebral para que se encargue de eliminar las placas seniles, depósitos que aparecen en el espacio extracelular (parénquima) del cerebro y que están formados por fibrillas del péptido A-beta, y otras moléculas. Los tratamientos con aducanumab y crenezumab conllevan la activación de la microglía cerebral, que ataca los depósitos y reduce su número y/o tamaño, lo que se traduce en un enlentecimiento relativo del avance de la enfermedad. Con independencia del efecto terapéutico, esta terapia obliga a inyecciones repetidas de los anticuerpos y a utilizar dosis elevadas de anticuerpos para asegurar que en el cerebro se alcancen concentraciones que tengan efecto fisiológico.  

Chen, Liu, Nguyen y colaboradores lo que hacen es generar unas células obtenidas de un modelo animal de la enfermedad y las modifican para hacer que expresen en superficie una construcción que contiene una parte de uno de los anticuerpos anteriores, que queda expuesta al exterior de las células, unida a partes de otras proteínas, intracelulares, que activan determinados programas celulares que tienen como consecuencia que se active la microglía —células cerebrales que son los equivalentes a las células T del sistema inmunitario que existen en el resto del organismo— o los astrocitos. Estas células modificadas se devuelven al animal del que se obtienen y observan qué sistema es el más eficiente en dirigir el ataque a las placas seniles. 

Calidad del estudio 

Este estudio es una caracterización tan preliminar como prometedora de un cambio de paradigma en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Los investigadores demuestran que existe la posibilidad de desarrollar terapias personalizadas que puedan proporcionarse a los enfermos. De conseguir desarrollar un procedimiento suficientemente efectivo, esta terapia puede resultar adecuada para los pacientes, seguramente aquellos de inicio temprano o aquellos con factores de riesgo importantes, como los miembros de formas hereditarias de la enfermedad. También es relevante que cuando se compara el modo de acción de los dos tipos de CAR-A que se testean, se observa que lo hacen por vías algo diferentes. Uno parece limitar su acción a los astrocitos, mientras el otro activa también la participación de la microglía en la desaparición, parcial pero significativa, de las placas seniles. 

Implicaciones y encaje en la evidencia existente 

La principal característica de este artículo es que se trata aún de un trabajo muy preliminar. Los autores demuestran que se puede establecer un sistema de CAR-A (el equivalente al más conocido CAR-T pero que ejerce su papel sobre los astrocitos en lugar de en células T) que puede contribuir a la desaparición de las placas seniles. Además, demuestran que, al menos durante 3 meses, las células que se suministran siguen dividiéndose y formando nuevas células, lo que indica que, con un único tratamiento, se puede conseguir un efecto sostenido en el tiempo. Sin embargo, no han observado que este efecto se traduzca en una mejora de la capacidad cognitiva de los animales tratados a los 5 ni a los 9 meses. 

Por otro lado, se ven también ciertos efectos secundarios que, sin ser aparentemente graves para los animales, sí pueden ser preocupantes en humanos. 

De una manera algo simplista, podríamos decir que esta nueva terapia, si supera la fase inicial en la que se encuentra, puede suponer una versión mejorada del tratamiento con anticuerpos monoclonales actualmente en uso. 

Limitaciones 

La principal limitación del estudio es que trabaja con un modelo de ratón transgénico que tiene sus propias limitaciones. Además, el hecho de no haber observado una mejora funcional debe enfriar las expectativas en el corto plazo. Conseguir una reducción del número de placas seniles en el parénquima es un éxito relativo si no va acompañada de una mejora funcional. Puede que estemos todavía en un punto del desarrollo demasiado preliminar para que se pueda observar esa mejora. 

Por otro lado, quedan muchos aspectos que aún deben trabajarse para poder acercarse a un uso en humanos. Entre ellos, qué tipo de pacientes son susceptibles de tener un mayor efecto de esta potencial terapia o qué vía de administración se dará para el suministro de los adenovirus que se utilizan. 

Comentarios generales 

Este trabajo presenta varios aspectos interesantes, además del propio desarrollo del mecanismo de terapia. Entre ellos, que tenga un efecto importante en casos de riesgo genético, que en determinados casos se active la microglía además de los astrocitos, que son la diana inicial del tratamiento, y que el tratamiento parece que pueda suministrarse en una única dosis. Son varias promesas que no queda claro que vayan a ser cumplidas. 

Por otro lado, hay otras aproximaciones experimentales similares que se basan en aproximaciones similares y que tienen un éxito menor pero que, en conjunto, permiten albergar un cierto optimismo sobre la posibilidad de conseguir una terapia efectiva en, al menos, la eliminación de placas seniles.  

La pregunta habitual que todos nos hacemos al leer este tipo de trabajos es ¿cuándo llegará a manos de los pacientes? Y ¿será efectiva en pacientes avanzados? Aún es pronto para responder a esas preguntas, pero teniendo en cuenta que se trata de desarrollos aún en fase muy preliminar, no parece posible que veamos pronto su aplicación rutinaria en la práctica clínica.