Natalie Niepoth y sus colaboradores del Zuckerman Mind Brain Behavior Institute de la Universidad de Columbia (EEUU), han publicado un artículo en Nature que demuestra la aparición de un nuevo tipo celular en la corteza adrenal del ratoncillo de playa californiano, Peromyscus polionotus. Los autores atribuyen a este tipo celular el carácter biparental (padre y madre muestran conducta parental) y monógamo de esta especie, frente al carácter promiscuo y exclusivamente maternal (los padres no participan en la crianza) de otros ratones del mismo género (P. maniculatus o ratón ciervo). En este sentido, este artículo sigue la estela que dejó el recientemente fallecido Larry Young al estudiar otro género de roedores americanos, con especies monógamas biparentales y polígamas maternales (el género Microtus). 

El trabajo parte de la observación del gran tamaño, en términos absolutos y relativos, de las glándulas adrenales del ratoncillo de playa, unas 6 veces mayor que en el ratón ciervo. Las glándulas adrenales tienen dos partes funcionalmente diferentes: la corteza, que produce hormonas corticoesteroides (derivadas del colesterol); y la médula, que produce catecolaminas (adrenalina y noradrenalina). Pues bien, es en la corteza en donde se halla el tamaño diferencial de las adrenales del ratoncillo de playa: comparada con el ratón ciervo, la corteza adrenal del ratón de playa es casi 9 veces mayor y posee más células (casi x5) y de mayor tamaño. 

Intentando entender las consecuencias funcionales de este crecimiento los autores secuencian el ARNm de las glándulas para analizar la expresión de enzimas implicados en la síntesis de corticoesteroides en ambas especies. El experimento revela en el ratón de playa biparental la expresión masiva (x3200 con relación a la que ocurre en el ratoncillo ciervo promiscuo), de un enzima que transforma la progesterona en 20-aOHP. Este esteroide se consideraba una forma inactiva de la progesterona, pero los autores proponen una relación entre el mismo y la conducta biparental del ratoncillo de playa. 

Para comprobarlo, administran una única dosis de 20-a-OHP a machos y hembras adultos. Veinte horas después, comparado con el vehículo, 20-a-OHP induce un incremento del cuidado parental (construcción del propio nido, agrupamiento de las crías en el mismo, lamido y acicalado de las crías). Incluso en ratones ciervo (polígamos y no parentales), el esteroide incrementa el cuidado parental, sugiriendo, según los autores, que el incremento en la producción de 20-a-OHP ha sido el mecanismo del origen de la biparentalidad en el ratón de playa. Por otra parte, la administración de 20-a-OHP no influye en el vínculo de pareja característico de las especies monógamas (preferencia por su compañero/a frente a otro adulto), ni induce preferencia por una pareja en la especie promiscua. Tampoco altera la conducta ansiosa (buscar refugio en los brazos protegidos, en un laberinto en cruz elevado). 

La influencia sobre la conducta del esteroide 20-a-OHP se debe a la acción de uno de sus metabolitos (allo-pregnanediol o simplemente allo-diol) sobre la respuesta del receptor δGABA-A al GABA, el neurotransmisor inhibidor por excelencia, en el sistema nervioso central. 

A partir de esta observación, los autores hacen un análisis de tipos celulares de la corteza adrenal mediante la secuenciación masiva del RNA mensajero (RNAseq) de células individuales. Un tipo celular es un conjunto de células caracterizadas porque expresan un conjunto concreto de genes de su genoma que les dan características estructurales, bioquímicas y funcionales específicas. En su estudio de RNAseq, los autores identifican un tipo celular del córtex adrenal del ratoncillo de playa que no está presente en ningún otro roedor estudiado, y que es el responsable de la producción de 20-a-OH. Estas células ocupan una capa específica de la corteza adrenal, jamás antes descrita, que los autores bautizan con el curioso nombre de zona inaudita. Sus células, además de sobreexpresar el enzima productor de 20-a-OHP, expresan glicoproteínas específicas de la matriz extracelular (tenascina N) y un grupo de factores de transcripción específicos. 

Por último, los autores realizan un estudio de genética cuantitativa en centenares de descendientes de la segunda generación (F2) de ratones híbridos entre ambas especies de Peromyscus (el ratoncillo de playa y el ratón ciervo), aprovechando que dan descendencia fértil. Con ello intentan comprender los cambios genéticos que dieron lugar a la aparición de este nuevo tipo celular hace tan solo unos 20.000 años en Peromyscus polionotus. Sus resultados indican que en la zona inaudita hay dos agregados (clusters) diferentes de genes cuya expresión muestra una elevada y significativa correlación interna, y por tanto deben compartir mecanismos de regulación, uno por cada grupo, relacionados con grupos específicos de factores de transcripción ‘aguas arriba’. Los autores son capaces de identificar algunos de estos. 

Numerosos estudios de biología del desarrollo han mostrado que la expresión de determinados factores de transcripción es fundamental para la diferenciación de tipos celulares concretos, lo que sugiere que pequeñas variaciones genéticas en zonas no codificantes de genes de factores de transcripción podían ser la base de la aparición de nuevos tipos celulares, un fenómeno clave en la evolución de las especies. Este trabajo demuestra por primera vez que es así, gracias al descubrimiento de un nuevo tipo celular en una especie concreta de ratoncillos. 

Se trata de un trabajo muy sólido, que emplea una combinación de técnicas anatómicas, genéticas, histológicas, conductuales y electrofisiológicas para conseguir identificar y caracterizar un nuevo tipo celular y entender los mecanismos genéticos de este fenómeno evolutivo reciente. Deja, como no podía ser de otra forma, muchas preguntas abiertas. No se entiende, por ejemplo, cómo surge la conducta biparental a partir de la síntesis de un nuevo corticoesteroide, 20-a-OHP, por parte de un nuevo tipo celular, las células de la zona inaudita. Ignoramos, por ejemplo, si la secreción de la 20-a-OHP es regulada por la hormona adrenocorticotropa, ACTH, como otros corticoesteroides, aunque es lógico pensar que así sea. De ser así, el fenómeno de estrés, fundamentalmente la activación del eje hipotálamo-hipofisio-corticoadrenal, sería un factor estimulante de la conducta parental, lo que parece bastante contraintuitivo.  

Tampoco es fácilmente comprensible que un agente inductor de la conducta parental no sea también un reforzante del vínculo de pareja que caracteriza a las especies biparentales (conducta maternal y paternal), ya que son dos conductas indisolublemente unidas en mamíferos. 

Por otra parte, el descubrimiento de un nuevo corticosteroide y de sus metabolitos activos con baja afinidad por receptores de progesterona y efectos conductuales claros, constituye una oportunidad para la producción de nuevos fármacos cuya aplicabilidad es esperanzadora, quizás en el tratamiento de trastornos de conductas parentales, como la depresión postparto o los estados de ansiedad maternal. Todo un mundo a explorar.