Identifican componentes del virus de Epstein-Barr relacionados con el desarrollo de esclerosis múltiple

Como neuróloga dedicada desde hace muchos años a la atención de pacientes con esclerosis múltiple (EM), mi lectura de este trabajo es inevitablemente clínica. Más que analizar sus aspectos inmunológicos, que probablemente serán mejor valorados por expertos en esa área, me interesa especialmente qué aporta para comprender mejor la enfermedad y si puede llegar a cambiar nuestra forma de tratar a los pacientes.  

Desde los estudios realizados en la cohorte de militares estadounidenses sabemos que el virus de Epstein-Barr (VEB) constituye uno de los factores ambientales más sólidamente asociados al desarrollo de la EM. Esta asociación epidemiológica es hoy difícilmente discutible, especialmente en personas que desarrollan una mononucleosis infecciosa tras la primoinfección. Sin embargo, seguimos teniendo una importante paradoja clínica: más del 95 % de la población adulta ha estado infectada por el VEB y solo una pequeña proporción desarrolla EM. El gran reto continúa siendo comprender qué diferencia a esos pacientes del resto de la población. 

Se trata de un estudio mecanístico ex vivo, realizado sobre células mononucleares de sangre periférica, que combina diferentes aproximaciones inmunológicas y valida sus principales hallazgos en cohortes independientes de pacientes tratados con anticuerpos anti-CD20, lo que, en mi opinión, aporta solidez metodológica a sus conclusiones. 

Hasta ahora, una parte importante de la investigación se había centrado en el antígeno nuclear EBNA1, una proteína expresada durante la fase de latencia del VEB y esencial para el mantenimiento del genoma viral en las células infectadas, como uno de los principales protagonistas de la respuesta inmunitaria frente al virus. Este trabajo aporta una visión complementaria al demostrar que una parte muy importante de la respuesta de los linfocitos T CD4+ frente al virus se dirige frente a proteínas estructurales del propio virión, especialmente proteínas de la cápside y glucoproteínas de la envoltura del virión, producidas durante la fase lítica o de replicación activa del virus. 

En mi opinión, este es el principal valor del estudio. No creo que suponga un cambio de paradigma, pero sí una ampliación importante de nuestro conocimiento sobre la inmunología y la biología de la EM. Más que sustituir el papel previamente atribuido a EBNA1, este trabajo sugiere que diferentes fases del ciclo biológico del VEB y distintos antígenos podrían participar de forma complementaria en el mantenimiento de la respuesta inmunitaria. 

Desde la perspectiva clínica, probablemente este sea el aspecto más relevante. Este estudio no modifica hoy nuestra práctica asistencial. No cambia la forma en que diagnosticamos, monitorizamos o tratamos a nuestros pacientes, ni permite establecer conclusiones sobre discapacidad, progresión, atrofia cerebral o medular, carga lesional o deterioro cognitivo, aspectos que no analiza. Sin embargo, sí cambia, al menos parcialmente, la forma en que entendemos la interacción entre el VEB y el sistema inmunitario en la enfermedad. 

Quizá el aspecto más interesante para un neurólogo clínico sea que este trabajo ofrece una explicación biológica adicional de por qué las terapias dirigidas frente a las células B han demostrado una eficacia tan notable en la EM. Como clínicos llevamos años comprobando la extraordinaria eficacia de las terapias dirigidas frente a las células B, especialmente los anticuerpos anti-CD20. Este estudio no demuestra que se deba al control del VEB, pero refuerza la hipótesis de que la interacción entre el reservorio del virus en los linfocitos B y la respuesta inmunitaria podría constituir una pieza importante de la enfermedad y merece seguir investigándose.  

La principal repercusión de este trabajo no está en la práctica clínica inmediata, sino en la investigación futura. Más que decirnos cómo debemos tratar hoy a nuestros pacientes, nos ayuda a entender mejor por qué enferman y abre nuevas líneas de investigación para el desarrollo racional de futuras vacunas y tratamientos antivirales dirigidos frente al VEB. Si estas estrategias llegan algún día a demostrar beneficio clínico, podrían modificar nuestra forma de prevenir o tratar la enfermedad, pero todavía estamos lejos de ese escenario. 

Como ocurre con frecuencia en investigación traslacional, la mejor comprensión de los mecanismos biológicos no implica un cambio inmediato en la práctica clínica, pero sí constituye el primer paso para desarrollar tratamientos más específicos y eficaces. Este es, a mi juicio, el principal valor de este trabajo.

Este estudio muestra que los en los pacientes con esclerosis múltiple (EM), sus linfocitos CD4 se activan en respuesta al virus de Epstein-Barr (EBV) en su fase lítica (infecciosa) y no en la fase de latencia. Está demostrado que el EBV en fase de latencia es un factor de riesgo e incluso etiológico en la EM. En este caso, la respuesta preferente ha sido contra el EBV en fase lítica, lo que puede sugerir una mayor memoria inmunológica contra el EBV en las personas que después desarrollaron EM. Además, los fármacos actuales frente a la EM disminuyen esta respuesta, sugiriendo que este podría ser un mecanismo que media su eficacia. 

El artículo es excelente y de muy buena calidad. El equipo es muy experto en este tema y complementa sus resultados previos. Los resultados son llamativos porque muestran la relevancia de la memoria inmunológica contra este virus en fase lítica en vez de en latencia, que es lo que se conocía, ampliando la visión del papel del virus en la EM. 

[En cuanto a posibles limitaciones] Como muchos estudios clínicos, demuestra asociación, pero no causalidad de la infección litica del EBV en el desarrollo o actividad de la EM. Pero supone otra evidencia más.

El artículo confirma la implicación clara del virus de Epstein Barar en la patogenia de la esclerosis múltiple. Este artículo reafirma que el virus de Epstein Barr es un trigger de la enfermedad y que otros virus como CMV y VZV no lo son. Los resultados hechos en ensayos celulares se han validado en cohortes de personas sanas y con esclerosis múltiple y pacientes tratados y no tratados. 

Este artículo es un estudio en profundidad de los datos del primer autor que publicó hace años demostrando la implicación del virus de Epstein Barr. Demostrar que los antígenos de las partes virales son las que producen la respuesta abre nuevas ventanas terapéuticas, como la de hacer vacunas más específicas frente al virus de Epstein Barr y buscar antivirales más específicos, y encontrar terapias que pudieran curar la enfermedad desde el principio. 

Las limitaciones de este estudio son que solo se ha estudiado la respuesta periférica al virus y no la respuesta del sistema nervioso central y que solo se ha demostrado en saliva. Además, no se han han probado todos los tratamientos posibles y no se ha correlacionado la respuesta al virus de Epstein Barr con la mejoría clínica. La respuesta al tratamiento con natalizumab es difícil de explicar porque en la práctica clínica los pacientes que usan este tratamiento permanecen muchos años sin brotes.