Las causas de la esclerosis múltiple (EM), una enfermedad autoinmune y la segunda causa de discapacidad en individuos jóvenes, no son del todo conocidas. No obstante, se reconoce una predisposición genética, sobre la cual inciden factores ambientales, entre los que destacan infecciones víricas como por ejemplo la producía por el virus de Epstein-Barr. 

Este estudio, publicado en una revista de reconocido prestigio mundial (Nature Medicine), intenta profundizar en los procesos implicados en los años anteriores al inicio de los síntomas en la EM. Se utiliza la misma base de datos de pacientes del servicio militar estadounidense (10 millones) con la que se publicó otro trabajo en 2022 en la prestigiosa revista Science, que buscaba profundizar la relación entre el virus del Epstein-Barr (causante de la mononucleosis infecciosa, también conocida como “la enfermedad del beso”) y la EM. 

En este caso, recogen muestras de pacientes que posteriormente desarrollan una EM (250 en total) de los cuales existían muestras de suero desde unos cinco años antes y un año después al diagnóstico. Se comparan con una cohorte de otros 250 individuos sanos para analizar el espectro de autoanticuerpos (anticuerpos dirigidos erróneamente contra estructuras propias) generados por el sistema inmune antes del diagnóstico, así como su relación con el daño neuronal (medido por la cadena ligera de los neurofilamentos en suero). En aproximadamente un 10 % de los pacientes con EM, se observa un perfil diferente de autoanticuerpos, algunos de los cuales podrían presentar reactividad cruzada con algunos patógenos (como el mismo virus de Epstein-Barr). Esto indicaría que la infección desarrolla anticuerpos específicos del patógeno y, posteriormente, atacarían estructuras propias por presentar similitud molecular. 

La principal utilidad que le ven a los resultados sería poder utilizar estos autoanticuerpos para detectar una posible EM en pacientes con un alto riesgo de desarrollar esta patología (por ejemplo, familiares de pacientes). No obstante, no existe una perspectiva cercana de que estos autoanticuerpos puedan medirse en la práctica clínica a corto ni largo plazo. 

Globalmente, el estudio es de buena calidad, como se exige en una revista de esta categoría. Además, los hallazgos se confirman en una cohorte independiente, lo cual añade robustez a los resultados. No obstante, el grupo estudiado es bajo, lo cual podría introducir sesgos de infraestimación de asociaciones

La esclerosis múltiple es una enfermedad en la que los linfocitos B son clave. Los linfocitos B, cuando maduran, se convierten en células que producen anticuerpos. Cuando estos linfocitos reaccionan contra un antígeno (su diana molecular) de nuestro propio organismo aparece una enfermedad autoinmune, como la EM.  

En muchas otras enfermedades en las que los linfocitos B son centrales, se han descrito autoanticuerpos. Esos permiten no solo entender mejor cómo se desarrolla la enfermedad, sino también diagnosticar las enfermedades de forma más precisa –ya que cada enfermedad autoinmune tiene autoanticuerpos específicos de esa enfermedad, que pueden medirse en sangre o en líquido cefalorraquídeo–. La esclerosis múltiple siempre ha sido una excepción a esa regla. A pesar de ser una enfermedad en la que los linfocitos B son cruciales, nunca se ha encontrado un autoanticuerpo que explique la enfermedad o permita diagnosticarla antes, a pesar de que se haya buscado con insistencia y con múltiples tipos de técnicas. Sí se han encontrado algunos anticuerpos que parecen estar presentes en grupitos pequeños de pacientes. Este estudio va en esa misma línea, pero utilizando una técnica novedosa (la inmunoprecipitación con fagos) de detección masiva de autoanticuerpos. 

El estudio tiene varias implicaciones relevantes para entender la enfermedad y para seguir investigando, aunque, creo, poco implementables actualmente en la práctica clínica. La primera implicación es que parece claro que no todos los pacientes son iguales inmunológicamente. Esto es algo que ya intuimos por otros motivos, pero el estudio lo reconfirma. Es probable que esto quiera decir que, desde el punto de vista de los mecanismos y las causas, la EM no sea una enfermedad, sino un conjunto de enfermedades que se parecen mucho entre sí en las manifestaciones pero que tienen mecanismos diversos. La otra implicación importante, que también era conocida, es que es posible que haya agentes patógenos externos (el virus de Epstein-Barr, sobre todo) que, aunque no sean la única causa, pueden ejercer un papel de desencadenantes en una población predispuesta. 

La limitación más importante es que en la gran mayoría de enfermedades en las que los linfocitos B son importantes, los autoanticuerpos reconocen moléculas de las membranas (de la superficie) de las células (porque los anticuerpos no tienen fácil entrar dentro de la célula) y cuyas dianas moleculares tienen una conformación tridimensional compleja. La técnica de detección de anticuerpos que han empleado en el estudio reconoce trozos de proteínas (no proteínas completas) que no tienen la conformación natural y que no necesariamente pertenecen a proteínas de membrana, por lo que repetir el estudio con alguna tecnología que detecte autoantiocuerpos dirigidos contra proteínas completas y, a ser posible, de membrana, sería, quizá una mejor aproximación. 

En resumen, se trata de un estudio interesante, empleando una técnica novedosa para detectar una población de pacientes con EM que comparten mecanismos inmunológicos, pero en el que, tanto la complejidad de la técnica empleada, la baja frecuencia de los autoanticuerpos encontrados y algunos aspectos técnicos, impiden defender dicha técnica como algo empleable en la clínica asistencial en el momento actual.

Se trata de un estudio realizado por investigadores de la Universidad de California (San Francisco, EE.UU.) en muestras de sangre de militares estadounidenses en servicio activo. Identifican un grupo de 250 individuos que desarrollaron posteriormente esclerosis múltiple (EM) y tenían disponible una muestra de sangre varios años antes de tener los primeros síntomas de la enfermedad y un año después de la misma. Identificaron también un grupo control de 250 individuos de características demográficas similares que no desarrollaron esclerosis múltiple.  

En un subgrupo formado por un 10 % de los individuos que desarrollan esclerosis múltiple, encuentran en la sangre un patrón de anticuerpos específico dirigido contra varias proteínas del propio organismo, que no está presente en los restantes individuos que desarrollan la enfermedad, ni tampoco en el grupo control, y este patrón parece estable a lo largo del tiempo. Además, los individuos con este patrón tenían una concentración más elevada de neurofilamentos de cadena ligera en sangre, una proteína que indica daño en las neuronas. 

El acceso a muestras de individuos antes del desarrollo de una enfermedad tiene una importancia capital para estudiar los factores biológicos que operan o influyen en las fases iniciales de las enfermedades complejas como la esclerosis múltiple, en la cual se produce una interacción entre factores genéticos y ambientales. El estudio es también importante porque permite desgranar la elevada heterogeneidad inherente a la esclerosis múltiple e identificar un subgrupo de pacientes que se caracteriza por una respuesta de anticuerpos frente a proteínas del propio organismo –diferente a la de otros pacientes con la enfermedad y diferente de los individuos sanos– que puede ayudar en un diagnóstico más temprano de estos pacientes. Aunque no se demuestra en el estudio, quizás estos pacientes presentarán también un peor pronóstico de su enfermedad, en base a las concentraciones más elevadas de neurofilamentos encontradas en sangre, y necesitarán un tratamiento más agresivo para su enfermedad.

Este estudio es el resultado de una investigación llevada a cabo a lo largo de muchos años por un grupo de investigadores de la Universidad de San Francisco en California (UCSF) y el centro de investigación biotecnológico (Biohub) Chan Zuckerberg de la misma ciudad. El propósito inicial fue descubrir agentes causales de la esclerosis múltiple (EM), una enfermedad neurológica crónica que afecta al sistema nervioso central (SNC, que incluye cerebro, médula espinal y nervios ópticos) que se supone mediada por el sistema inmune (autoinmune). La EM causa desmielinización y daño axonal, originando síntomas muy variados.  

Para ello, utilizaron una tecnología biológica compleja (‘librerías de expresión de fagos’) que les permitió estudiar más de 10.000 proteínas presentes en el cuerpo humano para detectar qué anticuerpos —o grupos de anticuerpos— presentes en la sangre de estas personas con EM son los que están dañando o atacando a estructuras de su SNC y produciendo la enfermedad —comportándose, por tanto, como autoanticuerpos—. 

Una de las principales fortalezas de este estudio es que las muestras de sangre/suero de estos sujetos procedían del depósito de sueros del departamento de defensa de los Estados Unidos, que almacena muestras de más de 10 millones de militares estadounidenses. De todos ellos, 250 sujetos desarrollaron una EM con posterioridad a lo largo de los años. Y lo que se pudo ver es que un 10 % de estas personas con EM tenían y compartían un conjunto o grupo específico de anticuerpos en su sangre, ya años antes de desarrollar la enfermedad. Dichos anticuerpos, además, eran muy similares a los que se desarrollan en el transcurso de infecciones producidas por microorganismos que afectan muy frecuentemente al ser humano, entre los que se encuentra el virus de Epstein Barr (VEB), que ya se ha relacionado en muchos estudios previos con la EM.  

Se deduce nuevamente de este estudio que el sistema inmune de las personas con EM confunde las proteínas de este virus con las de su propio SNC y las ataca, produciendo los síntomas de la enfermedad. Esto se debe a que el VEB —y posiblemente también otros virus— contengan secuencias de proteínas similares a algunas proteínas presentes en el SNC. 

Para este tipo de conclusiones, no es posible llevar a cabo estudios aleatorizados (que suponen el máximo nivel de evidencia posible de resultados en salud), así que se realizan lo que se conoce como ‘experimentos naturales’: estudios longitudinales de casos incidentes de EM. Además, estos datos se confirmaron en otra cohorte de pacientes y hay plausibilidad biológica para que sean creíbles. También se ha podido descartar causalidad inversa (en este caso, se ha considerado altamente improbable que sea la EM la que predisponga a los individuos con esta enfermedad a contraer la infección por el VEB). 

Este estudio encaja perfectamente con los resultados de estudios previos. En primer lugar, existe un periodo presintomático o preclínico de esta enfermedad, de varios años de duración, durante el cual el paciente aún no tiene los síntomas típicos de la EM, pero sí otros síntomas más inespecíficos, prodrómicos, durante los cuales puede ya estar desarrollándose un proceso inflamatorio dentro del SNC. No obstante, son muy pocos los pacientes a los que se hace el diagnóstico de la enfermedad en estas fases. Por otro lado, permite consolidar la importancia del VEB en el desarrollo de la EM. Hace dos años, se publicó otro gran estudio que demostró también en la misma cohorte de militares estadounidenses, que el riesgo de EM aumenta 32 veces después de la infección por el VEB y no después de otros virus que se transmiten de forma similar, como el citomegalovirus. Es hoy por hoy el factor de riesgo más importante y consolidado. 

La consecuencia más importante de esto es que, con el estudio de esta huella inmunológica, se podrían detectar sujetos en riesgo de desarrollar una EM en los años siguientes para iniciar los tratamientos modificadores de la enfermedad de la manera más precoz posible e implementar todas aquellas medidas encaminadas a evitar el acúmulo de discapacidad. Por otro lado, y de forma preventiva, el desarrollo de una vacuna efectiva frente al VEB podría potencialmente prevenir esta enfermedad, si se aplica antes de que el sujeto haya resultado infectado por el virus. Además, los resultados de esta investigación abren nuevos caminos para mejorar los resultados en salud de los pacientes con EM.