Reacción a "Una nueva versión de CRISPR, la edición de bases, revela un factor esencial en el desarrollo de los embriones humanos"

En 2015, apenas dos años después de que el mundo conociera el enorme potencial de las herramientas CRISPR-Cas9 de edición genética, un equipo de investigadores chinos publicó el primer artículo que demostraba que era posible editar embriones humanos con estas herramientas, de la misma manera que veníamos haciéndolo con embriones de ratón. Aquel primer artículo suscitó muchas críticas, especialmente de aquellos que consideraban que un embrión humano unicelular, un cigoto, ya es y tiene la identidad de una persona. Los investigadores se anticiparon a las críticas al usar embriones triplonucleares (con tres núcleos), producto de la fecundación anómala de un óvulo por dos espermatozoides. Esto es algo que sucede habitualmente al aplicar las técnicas de fecundación in vitro.

Estos embriones con tres núcleos no pueden proseguir el desarrollo, más allá de unas pocas divisiones celulares, y acaban degenerando y muriendo, y por ello son rutinariamente descartados. Estos fueron los embriones usados por los investigadores. Con ello estaban lanzando la idea de que no tenían ningún interés en implantar los embriones humanos editados (si lo hubieran hecho nunca habría nacido un niño de ellos) y podían explicar que tan solo estaban interesados en averiguar si las herramientas CRISPR-Cas9 podían usarse con éxito en embriones humanos preimplantacionales, como así comprobaron.

En Europa, los investigadores tardaron dos años en hacer un experimento parecido. Y lo llevó a cabo una investigadora llamada Kathy Niakan, entonces en el Instituto Francis Crick de Londres, que fue más allá y decidió usar las CRISPR para investigar las posibles diferencias entre los embriones humanos y de ratón de la fase preimplantacional, esto es, antes de implantarse en el útero.

Gran parte de lo que sabemos de embriología temprana humana deriva de los estudios realizados con embriones de ratón. Naturalmente, estos experimentos se hacían bajo la hipótesis de que estas dos especies de mamíferos tendrían desarrollos genéticos y celulares similares, equivalentes. Pero Kathy Niakan sospechaba que eso no era del todo cierto. Decidió solicitar permiso a la autoridad británica de embriología y fertilidad humana (HFEA) para usar embriones humanos sobrantes de procesos de fecundación in vitro para inactivar mediante CRISPR, en paralelo, en embriones de ratón y humanos, el mismo gen (POU5F1, que codifica el factor de transcripción OCT4), para analizar si las consecuencias eran comparables. Y no lo fueron. En 2017, cuando publicó los resultados del estudio en la revista Nature, demostró que la inactivación de OCT4 en embriones humanos bloqueaba el desarrollo del embrión, que era incapaz de llegar al estadio de blastocisto. Mientras que la inactivación del mismo gen (Pou5f1) en ratones no parecía afectar al desarrollo temprano de los embriones de ratón, que llegaban a completar la fase de blastocisto sin problemas, sin aparentemente necesitar Oct4.

Ese trabajo de Niakan nos demostraba, de forma incontestable, que no podíamos usar los embriones de ratón para entender las fases tempranas del desarrollo de un embrión humano antes de implantarse, porque eran sensiblemente diferentes. De ese trabajo se podía deducir que había que continuar investigando sobre embriones humanos, no sobre embriones de ratón, si queríamos entender la embriología de las fases iniciales en los seres humanos.

Nueve años después de aquel hito, el mismo laboratorio de Kathy Niakan, ahora liderando un centro de investigación (Loke Centre for Trophoblast Research) dependiente de la Universidad de Cambridge, y en colaboración con otros investigadores e instituciones, ha usado las herramientas CRISPR de segunda generación, los editores de bases (diseñados por David R. Liu, del instituto BROAD, en 2016, más específicos y con menor riesgo de modificaciones inesperadas en otros lugares del genoma), para inactivar otro gen de expresión temprana: NANOG.

Los resultados de la investigación aparecen publicados en la revista Nature esta semana. De nuevo, en embriones humanos sobrantes derivados de fecundaciones in vitro y en embriones de ratón. Y, de nuevo, con resultados sorprendentes. La inactivación del gen NANOG en embriones humanos impacta directamente en el epiblasto (la masa interna celular), el botoncito de células pluripotentes de las cuales derivarán todos los tipos celulares y tejidos del feto en formación, pero deja aparentemente intactos los tejidos que formarán la placenta y el saco vitelino, derivados de los trofoblastos (las células que rodean al blastocisto). Por el contrario, la inactivación del gen homólogo Nanog en embriones de ratón desorganiza por igual al epiblasto y los trofoblastos que darán origen a la placenta y al saco vitelino. Una nueva prueba aportada por la misma investigadora, Kathy Niakan, de que las fases iniciales del desarrollo de los embriones humanos y de ratón no son equivalentes. Y la confirmación de que el gen NANOG es esencial para el desarrollo y diferenciación de las células pluripotentes del embrión.

Y una nueva constatación de que debemos seguir investigando con embriones humanos, sobrantes de los procesos de fecundación in vitro, con los permisos necesarios de las autoridades, para precisamente entender las fases iniciales del desarrollo de un embrión humano. Esto podría aportar nuevo conocimiento para incrementar la eficacia de implantación de los embriones humanos, y la posibilidad de iniciar la gestación con éxito, uno de los pasos más delicados de las técnicas de reproducción asistida donde siguen fallando muchos embriones humanos, que desafortunadamente no llegan a término, obligando a las mujeres o a las parejas interesadas a iniciar un nuevo ciclo de fecundación in vitro. Este es el impacto potencial de esta nueva investigación de la investigadora Kathy Niakan.

Este es el segundo artículo que usa editores de bases en embriones humanos, tras el depositado en el servidor de preprints bioRxiv, todavía no publicado, que, sin embargo, fue comentado en la revista Nature hace unas pocas semanas. En aquel estudio los investigadores estadounidenses, liderados por Dieter Egli, mostraban cómo podían usarse estos editores de bases para mutar varios genes, con un objetivo terapéutico, con elevada eficiencia y sin apenas problemas asociados en otras partes del genoma.

Ambos artículos demuestran que ya es posible editar genéticamente embriones humanos de forma segura y eficaz con editores de bases, al contrario de lo que ocurría con las herramientas CRISPR-Cas9 de primera generación, cuyo uso en embriones humanos (y de ratón o de cualquier otra especie) está asociado a múltiples alteraciones imprevisibles en el genoma. Algo que, desgraciadamente, pudimos comprobar tras el desafortunado experimento de He Jiankui en 2018, del que nacieron las primeras tres niñas con el genoma editado, pero con modificaciones genéticas imprevistas, que han obligado al gobierno chino a monitorizar médicamente estas niñas en previsión de posibles patologías que pudieran aparecer.