Reacción a "Una investigación denuncia la muerte ocultada de una niña en China tras administrarle una terapia génica experimental"

Hace algo más de un año conocimos el caso de un niño nacido con un trastorno metabólico muy grave (una deficiencia en una enzima clave en el ciclo de la urea, llamada carbamil fosfato sintetasa 1, absolutamente necesaria para eliminar el amonio del cuerpo y detoxificarlo) que fue tratado en sus primeros meses de vida con una terapia experimental basada en editores de base CRISPR y consiguió sobrevivir, logrando evitar la muerte segura a la que se encaminaba, como la de cualquier otro niño nacido con mutaciones similares en el mismo gen.

No siempre las apuestas terapéuticas de un solo paciente terminan con éxito. A finales de 2022 conocimos el caso de un chico en EEUU con distrofia muscular de Duchenne en estadios avanzados que recibió un tratamiento experimental, tras obtener la aprobación por uso compasivo de la agencia reguladora FDA. La terapia estaba basada en el uso de una variante de las herramientas CRISPR llamada edición epigenética, para reactivar el gen mutado de la distrofina a partir de otras secuencias reguladoras. El tratamiento lo llevó a cabo la empresa Cure Rare Disease, cuyo CEO era el hermano del paciente con Duchenne, lo cual ya suscitaba un conflicto de interés subyacente. Se le inyectó tal cantidad de virus portadores de las herramientas CRISPR (a partir de las cantidades inyectadas en ratones) que su sistema inmunitario fue incapaz de gestionarlo y falleció a los pocos días, en parte debido a una predisposición desconocida que tenía este paciente y que le abocaba al fallo inmunológico.

Esta semana hemos conocido, a través de una exclusiva en la revista Science, el caso de una niña china afectada, de forma leve, por un síndrome neurológico asociado a retraso cognitivo y autismo. Esta paciente, a pesar de no tener una forma grave de la enfermedad, fue igualmente tratada con un procedimiento experimental no suficientemente validado ni probado en las etapas preclínicas que ha terminado con la muerte de la paciente a los pocos días de recibir el tratamiento, cuyo coste importante fue sufragado por la familia. De nuevo un tratamiento de una sola paciente con consecuencias fatales. En este caso la paciente recibió una infusión en la médula espinal de una cantidad enorme de virus portadores de un editor de bases CRISPR encaminado a corregir una letra del gen afectado de expresión cerebral. Los investigadores habían publicado anteriormente ensayos preclínicos en animales (ratones y primates no humanos) en los que ya aparecían fallos hepáticos y renales, que recomendaban revisar el procedimiento antes de proceder con seres humanos. Los investigadores optaron por ignorar estas alertas preclínicas y decidieron continuar con el experimento, que ha terminado con la trágica muerte de la niña.

Las terapias experimentales de un solo paciente suelen alcanzar grandes titulares en los medios y abrir telediarios. Cuando funcionan. Son procedimientos terapéuticos arriesgados, todavía no aprobados formalmente, en los que se evalúa la seguridad y eficacia de los nuevos tratamientos propuestos en un solo paciente, en ausencia de cualquier otra cura. Ahora bien, si algo va mal no solemos enterarnos, a no ser que las consecuencias sean fatales para el paciente y la noticia escale de nuevo a titulares por el perjuicio causado. Estas terapias de un solo paciente tienen un margen de interpretación muy pequeño. Solo podemos congratularnos cuando funcionan como se esperaba. Pero, cuando no responden a las expectativas, generan más dudas que certidumbres, al no poder comparar con ningún caso control ni tener posibilidad de comparar los resultados de diferentes dosis o diferentes vías de administración. Y, cuando acaban en la muerte del paciente tratado, todavía generan más preguntas y la desazón de los familiares y de la comunidad científica y médica.

Éticamente también suscitan un debate que no se puede obviar, al decidir poner ingentes recursos para el rescate de la vida de un solo paciente, quedando otros pacientes con la misma enfermedad excluidos de los potenciales beneficios de esta propuesta terapéutica. Objetivamente, siempre será mejor organizar un ensayo clínico con todos sus requisitos, fases bien establecidas y formalidades para poder evaluar la seguridad y eficacia de un medicamento o terapia experimental en una cohorte de pacientes, más que rifarlo todo al posible éxito en un solo paciente. Y tampoco podemos obviar o no tener en cuenta los problemas que aparecen en las fases preclínicas del desarrollo de una terapia, en modelos animales, que precisamente se deben incluir para anticipar posibles problemas mayores en los pacientes. Estas fases preclínicas son indispensables, y deben acometerse e interpretarse adecuadamente. No hay atajos en el desarrollo de terapias.