Reacción a "Reacciones: una técnica de edición epigenética disminuye el colesterol en ratones sin alterar el ADN"

Las extraordinariamente versátiles herramientas CRISPR-Cas de edición genética incluyen algunas variantes sorprendentes (como la dCas9) que han perdido su función original de cortar el ADN, aunque mantienen su capacidad de detectar y unirse a secuencias concretas del genoma para, desde allí, alterar la expresión de genes colindantes. Se trata de la edición epigenética, la que no altera la secuencia de los genes, pero sí su perfil de expresión, pudiendo tanto reactivar genes silenciados como inactivar genes que están funcionando, gracias a que esta dCas9 se asocia a otras proteínas activadoras o represoras que pueden reactivar o silenciar un gen a voluntad, respectivamente. Lo mismo puede hacerse con dos herramientas de edición genética anteriores a las CRISPR-Cas, como son las TALE y las ZFP, las cuales carecen en origen de actividad nucleasa de corte de ADN. Por ello, tanto la dCas9 como las TALE o las ZFP son capaces de unirse a secuencias específicas del genoma y, si se asocian a proteínas activadoras o represoras se convertirán, también, en editores epigenéticos capaces de encender o apagar un gen. 

Un equipo de investigadores italianos del Instituto San Raffaele Telethon de Terapia Génica dirigido por Angelo Lombardo acaba de explorar el uso de estos tres tipos de editores epigenéticos para silenciar la expresión de un gen, PCSK9, y con ello ha logrado reducir a la mitad la concentración del colesterol circulante en la sangre de ratones de laboratorio, reducción que se ha mantenido un año después del tratamiento. Estos resultados se han publicado en la revista Nature. Se trata de un estudio preclínico, con modelos animales, que deberá dar paso a otros estudios en macacos y al correspondiente ensayo clínico para valorar si el éxito terapéutico obtenido ahora en ratones puede reproducirse primero en primates no humanos y después en pacientes en un futuro, con la necesaria seguridad y eficacia. 

El gen PCSK9 es una diana atractiva para controlar el nivel de colesterol en sangre, cuyas concentraciones elevadas incrementan significativamente el riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares, como la aterosclerosis, que pueden llevar a producir un ataque de corazón, un infarto de miocardio. La proteína PCSK9 promueve la degradación del receptor de las lipoproteínas de baja densidad (LDL, en sus siglas en inglés). Las LDL son las que transportan el colesterol en la sangre. El receptor de las LDL se encuentra en las células del hígado. En ausencia de PCSK9 aumenta la cantidad de receptor de LDL (que ya no es degradado) y, por consiguiente, es capaz de retirar de la sangre más LDL circulantes, lo cual acaba resultando en una disminución notoria del colesterol en sangre. 

De los tres tipos de editores epigenéticos que han usado estos investigadores (dCas9, TALE y ZFP), los que les han funcionado mejor han sido los ZFP, con los cuales han realizado la mayoría de sus experimentos. Estos editores epigenéticos basados en ZFP los administraron a través de la sangre usando nanopartículas lipídicas (similares a las que sirvieron para vehicular el ARN mensajero de las vacunas anti-Covid19 de Moderna y de Pfizer/BioNTech) y fueron captadas principalmente por las células hepáticas, que es donde se expresa el gen PCSK9 que querían silenciar. 

Esta propuesta terapéutica, innovadora, que utiliza los editores epigenéticos basados en ZFP, no altera el genoma sino solamente el funcionamiento de los genes y esta es su gran ventaja frente a otros tratamientos similares para bajar el colesterol que se están investigando y que también persiguen inactivar el gen PCSK9. Una de estas otras iniciativas usa editores de bases (herramientas CRISPR de segunda generación) para inactivar el gen PCSK9 directamente, modificando el ADN e interrumpiendo su procesamiento normal. Ya está siendo evaluada en ensayos clínicos en pacientes con hipercolesterolemia familiar, tras haber sido validadas en ratones y en macacos. Sin embargo, han ocurrido algunos problemas que suscitan dudas sobre la seguridad de estos tratamientos. Dos de diez pacientes tratados sufrieron un ataque al corazón. Uno de ellos murió. 

Mientras se investiga la causa de estos problemas cardiovasculares sobrevenidos resulta prometedor descubrir que existen otras maneras de inactivar el gen PCSK9 que no requieren la modificación del ADN. Esta es la apuesta principal de este nuevo estudio que usa editores epigenéticos ZFP, aunque los resultados exitosos solamente se han demostrado, de momento, en ratones. Estos experimentos deberán ahora validarse en macacos y finalmente, si todo lo anterior está bien, en pacientes.