“Oh, no; oh, no. Esto es un golpe durísimo. Casi no sé qué decir”, se entrecortaba David Maron, el presidente de la Sociedad Estadounidense de Cardiología Preventiva, según recogía un artículo en The New York Times. “Es una noticia sumamente decepcionante. Llevábamos tiempo esperando celebrarlo”, declaraba Harlan Krumholz, cardiólogo en Yale.
Ambos se referían a los resultados del ensayo clínico Lp(a)HORIZON, comunicados el 4 de septiembre por la farmacéutica Novartis. En una escueta nota de prensa se anunciaba que su fármaco destinado a disminuir los niveles de lipoproteína (a), un tipo de partícula muy especial de las que transportan por la sangre el colesterol 'malo’ o LDL, no había conseguido reducir el riesgo cardiovascular. Era el primer medicamento que se probaba y que lograba reducir los niveles de la partícula, pero sin el efecto esperado desde hacía años por la comunidad médica. El cardiólogo Davide Cappodano lo resumía así: “Se decía que tres cosas eran ciertas en la vida: la muerte, los impuestos y que reducir la lipoproteína (a) mejoraría la salud”.
La tercera no se ha cumplido, a pesar de que montones de estudios habían solidificado una profunda relación entre estas partículas y el riesgo de infartos o ictus. Reducirla parecía ser la pieza del rompecabezas que faltaba para mejorar los tratamientos, pero hasta la hipótesis más obvia necesita ser comprobada. Los resultados completos se conocerán el 7 de noviembre durante el congreso de la American Heart Association e irán acompañados de las correspondientes publicaciones en una revista científica, lo que permitirá hacer una interpretación más exacta.
En cualquier caso, la lipoproteína (a) se sigue considerando un modificador del riesgo cardiovascular y numerosas sociedades científicas recomiendan que todo el mundo en edad adulta se realice una prueba para conocer sus niveles al menos una vez en la vida.
A continuación, explicamos lo que se sabe sobre la partícula que, según el consenso de la Sociedad Española de Arteriosclerosis de 2024, “puede ser el actor más importante aparecido en el campo de la lipidología en los últimos 50 años”.
¿Qué es la lipoproteína (a) y por qué se considera tan importante?
Es una partícula similar a las de LDL, el ‘colesterol malo’. Las diferencias son pequeñas, pero relevantes:
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Contiene una proteína llamada apo (a), que las LDL no presentan.
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A diferencia del colesterol LDL, apenas cambia con la dieta o los hábitos de vida. En un 80-90 % depende de la genética y se mantiene bastante estable durante la vida, de ahí que pueda bastar con medirla una única vez. Un 20 % de la población tiene valores más altos de los considerados normales.
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Numerosos tratamientos, como las estatinas, reducen los niveles de colesterol LDL, pero hasta ahora no se habían desarrollado medicamentos para bajar la lipoproteína (a). Solo un tipo —iPSCSK9— la reduce un 20 %, aunque su objetivo principal es el LDL.
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Aunque el número de partículas de Lp(a) es normalmente mucho menor que el de LDL, se considera que cada una de ellas es unas 5-6 veces más aterogénica; es decir, puede provocar más daños y placas en las arterias. Por eso se considera como un eslabón perdido o factor oculto en el riesgo de enfermedades cardiovasculares, que siguen siendo la principal causa de muerte en el mundo.
¿Qué pruebas hay de su importancia?
La Lp(a) se descubrió en 1963 (curiosamente solo existe en primates y erizos), pero su importancia no se consolidó hasta pasado el año 2000. Uno de los primeros estudios que la relacionó claramente con el riesgo cardiovascular se publicó a principios de 2008. Tras seguir a más de 9.000 personas danesas durante diez años, observaron que cuanto mayor era su lipoproteína (a), mayor tendía a ser su riesgo de infarto y muerte. Justo un año después, una revisión con más de 125.000 participantes confirmó la relación con la aterosclerosis y la enfermedad vascular y, entre otros muchos trabajos, una gran investigación en el Reino Unido con unas 460.000 personas volvió a detectarla en 2021.
Esos estudios dan pistas interesantes, pero no definitivas. Son observacionales y, aunque tratan de aislar el factor que se estudia, quizás haya otro elemento que confunda los resultados. Un ejemplo es pensar que tener los dedos amarillos provoca cáncer de pulmón, sin tener en cuenta que es el tabaco el factor que actúa por detrás. “Probar la causalidad es muy difícil”, reconoce al SMC España Daniel Escribano, médico de familia y especialista en dislipemias de la Sociedad Española de Medicina de Familia y Comunitaria (semFYC). “Por ejemplo, durante años se pensó que el café aumentaba el riesgo de cáncer. Después se comprobó que no era así, pero lo parecía porque quienes consumían café solían fumar más”, explica.
El hecho de que la cantidad de lipoproteína (a) dependa de la genética concede una ventaja para su análisis. Ciertos trabajos, llamados de aleatorización mendeliana, apuntalaron la relación: desde 2010 se ha observado una asociación entre las variantes genéticas que aumentan la lipoproteína (a) y un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular. “No lo demuestran de forma radical [que haya relación causal], pero realmente toda la evidencia que teníamos es muy fuerte, muy coherente”, reconoce al SMC España Carlos Guijarro, médico internista del Hospital Universitario Fundación Alcorcón (Madrid), profesor titular en la Universidad Rey Juan Carlos y expresidente de la Sociedad Española de Arteriosclerosis.
¿Se recomienda medirla a todo el mundo?
La Sociedad Cardiovascular de Canadá fue la primera que recomendó medir la Lp(a) a toda la población adulta al menos una vez en la vida. A pesar de que no existan fármacos para reducirla, la idea es que “si está alta, quizás haya que intensificar los tratamientos disponibles, como bajar más el colesterol LDL”, explica Escribano. Es decir, daría pistas sobre un riesgo que se puede contrarrestar por otras vías.
La recomendación canadiense se dio en 2021, cuando ya se habían iniciado los primeros ensayos clínicos. Después se sumarían numerosas sociedades europeas y en 2026 se añadieron las estadounidenses. Curiosamente, el Colegio de Médicos de Familia de Canadá se opuso a estas recomendaciones. En España, las asociaciones de Médicos de Atención Primaria no han emitido una postura oficial.
Si bajar la lipoproteína (a) redujese el riesgo cardiovascular en un ensayo clínico, se despejarían dudas sobre su papel causal y la idoneidad de medirla. Cientos de millones de personas serían candidatas a tratamientos de por vida. Mucha gente lo daba por hecho y solo esperaba conocer la magnitud del beneficio. Sin embargo, el primer ensayo ha fracasado.
¿Cómo es y qué se sabe del ensayo Lp(a)HORIZON?
El ensayo, de fase 3, reunió a más de 8.000 personas voluntarias de más de 40 países y unos 800 centros médicos. Todas ellas tenían antecedentes de enfermedad cardiovascular, como infartos o ictus, y presentaban una lipoproteína (a) superior a 70 mg/dL (los valores normales están por debajo de 50). La mitad recibió una inyección mensual del fármaco, llamado pelacarsen, que impide que se forme la proteína característica. A la otra mitad se le inyectó un placebo.
Había muchas expectativas, se intuía que al reducirla disminuiría también el riesgo, como sucede con el LDL, pero la hipótesis no se cumplió
Daniel Escribano
El objetivo era que el tratamiento redujera el número de infartos, ictus o muerte por alguna de estas causas tras un periodo de entre dos años y medio y seis años. Sin embargo, y aunque el fármaco reduce la lipoproteína (a) hasta en un 80 %, “los hallazgos no demostraron que esto se tradujera en un menor riesgo cardiovascular en la población general del estudio”, reconoció en nota de prensa Shreeram Aradhye, presidente de desarrollo y director médico de Novartis. Esta es la única información de la que se dispone hasta el momento.
“Había muchas expectativas, se intuía que al reducirla disminuiría también el riesgo, como sucede con el LDL, pero la hipótesis no se cumplió”, reconoce Escribano.
“La sensación es de decepción”, resume Guijarro.
¿Cómo interpretar los resultados?
Lo que se puede asegurar es que el tratamiento no mejoró el riesgo cardiovascular de forma estadísticamente significativa en la población del estudio. A partir de ahí, las cifras concretas pueden dar ciertas pistas sobre el futuro de la hipótesis y del papel de la Lp(a). La clave es el valor del riesgo relativo, la comparación del riesgo entre quienes recibieron el tratamiento y quienes recibieron un placebo.
Si no hay ninguna diferencia, el riesgo relativo es 1. Como explica Guijarro, “si es favorable, por ejemplo, inferior a 0,9, será muy importante analizar subgrupos, porque quizás algunos sí podrían beneficiarse”. Si el riesgo es “neutro, alrededor de 1, se consideraría desalentador. Y si fuera mayor de 1,1 (es decir, que el fármaco aumentara el riesgo más de un 10 %) sería devastador para el estudio”, asegura. Esto podría explicarse por efectos secundarios, sin embargo, por los trabajos anteriores, “parece que es un tratamiento bastante bien tolerado”, asegura Escribano.
Cuando se tengan los resultados completos, se conocerán los análisis de subgrupos: quizá el tratamiento funcionó mejor en jóvenes o en quienes tenían la Lp(a) más alta. Esto dará información, pero al hacer comparaciones añadidas, se añade un factor de azar que puede trampear la búsqueda. Para sacar conclusiones “habría que volver a realizar ensayos clínicos en esas poblaciones en concreto. En principio, las sociedades reguladoras no admiten los análisis de subgrupos para aprobar tratamientos”, explica Guijarro.
Una posibilidad que algunas voces piden considerar es que la Lp(a) no sea un factor de riesgo, sino un marcador que lo acompañe sin causarlo, como las arrugas al envejecimiento; o como el PSA, que se eleva cuando hay un cáncer de próstata, pero no lo causa. O que su papel sea más complejo de lo esperado, como el del amiloide en el alzhéimer: aunque hay pruebas de su importancia, los tratamientos para reducirlo han tenido efectos muy moderados.
De momento, el ensayo Lp(a)HORIZON no permitirá establecer esa conclusión. Lo único que se puede establecer es que este tratamiento en concreto no ha funcionado para este tipo de población y en el contexto de este ensayo.
¿Qué podría explicar el fracaso del ensayo y dejar viva la hipótesis de la Lp(a)?
Existen razones que explicarían los resultados negativos sin echar por tierra todo lo demás:
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El tiempo: mientras que la lipoproteína (a) se tiene desde el nacimiento, el tratamiento actuó durante un máximo de seis años. Es como si una bañera se hubiera llenado gota a gota durante toda la vida y, cuando el agua rebosa, retiramos un poco el tapón; no será suficiente para ver que baja de nivel.
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Los pacientes: es posible que el efecto del fármaco no se vea en ellos y sí en otros. “Quizá los criterios del ensayo buscaban un efecto rápido y que el fármaco pudiera administrarse al mayor número de personas, por eso incluyeron a pacientes que ya habían tenido un episodio cardiovascular y no exigieron valores muy altos de Lp(a), pero no ha resultado lo que esperaban”, explica Guijarro.
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Otros fármacos: en su mayoría, los participantes en el ensayo ya estaban recibiendo tratamientos intensivos para reducir el LDL y la tensión arterial; en ese contexto, y en una población amplia, el papel de la Lp(a) puede ser menor de lo esperado.
Por otro lado, el ensayo Lp(a)HORIZON no es el único en marcha. Al menos otros cuatro con el mismo objetivo se han iniciado ya por diferentes compañías, probando otros tratamientos y en poblaciones distintas: algunos consiguen mayores reducciones de Lp(a), en general se incluyen pacientes con valores más altos de base y al menos uno de los ensayos se prueba en prevención primaria, en personas de alto riesgo, pero sin enfermedad cardiovascular. La previsión inicial es que se completen entre 2028 y 2031.
¿Afecta el resultado de este ensayo a la recomendación de cribados universales?
El cribado universal que proponen las sociedades es independiente de la existencia de un tratamiento eficaz para la Lp(a), puesto que aportaría una información que permitiría ajustar otras terapias y reducir un riesgo oculto. Sin embargo, estas recomendaciones son aspiracionales, no se cumplen de forma sistemática —tampoco en España— y, además, se matizan al aterrizar en la realidad.
La idea es que la prueba de Lp(a) se añada cuando a la persona se le haga un estudio del riesgo vascular, por ejemplo, con análisis del colesterol, pero no es recomendable que la población general acuda en masa
Carlos Guijarro
Según el posicionamiento de la Sociedad Española de Arteriosclerosis, “la idea es que la prueba se añada cuando a la persona se le haga un estudio del riesgo vascular, por ejemplo, cuando se le pidan análisis del colesterol”, explica Guijarro, “pero no es necesario ni recomendable que la población general acuda en masa. Solo hay algunos casos en que sí estaría indicada con prioridad, como quienes hayan tenido una enfermedad cardiovascular, quienes sufran de hipercolesterolemia familiar y no respondan bien al tratamiento o quienes tengan antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular precoz”, indica.
La relevancia real de un valor alto en el cribado también es dudosa. Según Escribano, quienes “tienen un riesgo vascular muy alto ya siguen un tratamiento intensivo para otros factores, y en muchos casos no se modificaría”. En personas sanas con análisis normales, una Lp(a) alta no suele serlo excesivamente, porque eso se traduciría en niveles anormales de colesterol LDL, y su impacto en el riesgo es menor. “Quizás donde más información puede dar es en personas de riesgo intermedio, porque su influencia puede ser importante y los tratamientos sí pueden intensificarse”, resume Escribano, quien subraya que “la Lp(a) nunca debe interpretarse como un valor aislado, sino en contexto con los demás”.
“Entonces, ¿qué voy a hacer con la Lp(a)?”, se preguntaba en un artículo el cardiólogo estadounidense Joseph Marine. “No voy a tener prisa por hacer la prueba a todos mis pacientes. Espero con interés examinar de forma crítica los resultados de los ensayos clínicos (...). ¿Me convierte esto en un mal médico, o en uno sensato?”. En la misma línea, Escribano opina que “las recomendaciones y los algoritmos sirven de ayuda, pero en buena parte de la población no pueden ser las tablas de la ley”. Sobre todo, en un contexto en el que, como reconoce Guijarro, “muchos médicos de familia ya tienen suficientes dificultades para llegar a toda la población de riesgo y que sigan los tratamientos prescritos”.
¿Por qué lanzaron una nota de prensa antes de los resultados completos?
Un capítulo llamativo ha sido el avance en forma de escueta nota de prensa, sin esperar a compartir los resultados completos el próximo 7 de noviembre. Sin embargo, como recuerda Guijarro, la comunicación inmediata “es una obligación legal en el caso de que las empresas coticen en bolsa”.
Tanto la US Securities and Exchange Commission (SEC) de Estados Unidos como la Unión Europea exigen en estos casos presentar de forma inmediata y transparente la información relevante que pueda influir de forma drástica en el precio de las acciones o en la decisión de un inversor, como ha sucedido recientemente con una vacuna frente al melanoma de las farmacéuticas Moderna y Merck. Unas semanas antes, la compañía NovoNordisk informó también de que había fracasado su ensayo ZEUS, que buscaba disminuir el riesgo cardiovascular mediante un prometedor tratamiento antiinflamatorio.
¿Y ahora, qué?
La comunidad médica está expectante por conocer los datos completos el sábado 7 de noviembre. Los malos resultados no echan por tierra todas las ideas sobre la Lp(a), cuyo papel solo se conocerá mejor cuando se vayan completando los ensayos clínicos en marcha. ”Ahora mismo, lo único que puedo decir es que este fármaco, en este tipo de población en general, no lo voy a usar ni estoy autorizado para ello”, resume Guijarro.
Es muy probable que, de haberlo, el público y el mercado de estos fármacos sea más reducido de lo esperado. “Quizá solo sean eficaces para personas con Lp(a) muy altas, y estas son bastantes menos que el 20 % de la población”, reconoce. De ahí que el experto recuerde “la importancia de los resultados negativos y la fortaleza de un sistema que, pese a las expectativas, los intereses y la inversión millonaria, es capaz de dar marcha atrás cuando una hipótesis plausible no funciona”.
“Para aprender, a veces hay que perder”, concluye Escribano.
