Fluvoxamina es un fármaco antidepresivo (de la familia de los inhibidores selectivos de recaptación de serotonina; ISRS). Está comercializado desde mediados de los 90 del pasado siglo y tiene indicación autorizada en episodio depresivo mayor y trastorno obsesivo compulsivo.

Entre los numerosos intentos de reposicionar para el tratamiento de la covid fármacos que tenían otras indicaciones, se han propuesto varios mecanismos por los que la fluvoxamina podría reducir la gravedad de la covid-19 (quizás compartidos por otros ISRS). Y un ensayo clínico previo, de pequeño tamaño, había sugerido ya en 2020 su potencial efectividad para la reducción del deterioro clínico en pacientes con covid sintomática.

Los resultados apoyan que fluvoxamina es una opción efectiva, barata y relativamente segura y bien tolerada, de especial importancia en los países con escasos recursos

Los resultados del ensayo TOGETHER muestran una importante reducción en el endpoint principal del estudio (un combinado de hospitalizaciones y atención prolongada en urgencias) en el grupo con fluvoxamina (11 %) vs. el grupo placebo (16 %; riesgo relativo: 0,68; intervalo bayesiano de credibilidad del 95 %: 0,52 a 0,88), con una probabilidad de superioridad del 99,8.

Estos resultados apoyan fuertemente que fluvoxamina es una opción efectiva, barata y relativamente segura y bien tolerada para el tratamiento temprano de los pacientes con covid en el entorno extrahospitalario. Una opción que tiene especial importancia en los países con escasos recursos, aunque su utilidad no se limita a estos países.

Fortalezas y limitaciones

Entre los puntos fuertes del ensayo TOGETHER, y además de su tamaño muestral y el elegante diseño adaptativo bayesiano, cabe destacar su bajo riesgo de sesgos por la aleatorización, el enmascaramiento y el análisis por intención de tratar, así como la consistencia del análisis por subgrupos.

Entre las limitaciones, la ausencia de adjudicación de los eventos y el empleo como medida principal de resultados de un peculiar endpoint combinado (adoptado porque durante los periodos de saturación hospitalaria en Brasil muchos pacientes eran atendidos en urgencias sin llegar a ser hospitalizados), mientras algunos endpoints secundarios relevantes —como la hospitalización (aislada, sin incluir las visitas de más de 6 horas en urgencias), la necesidad de ventilación mecánica o la mortalidad— fueron inconcluyentes.

El ensayo TOGETHER es un importante avance para establecer el papel de una alternativa terapéutica barata, accesible y relativamente segura entre los fármacos orientados a prevenir la progresión de la enfermedad

El ensayo TOGETHER tiene otros aspectos destacables. Uno de ellos, es el empleo de un diseño adaptativo bayesiano usando una plataforma de aleatorización fruto de una colaboración entre investigadores brasileños y canadienses.  Estos diseños permiten la aleatorización de los pacientes a diversas terapias simultáneamente (TOGETHER también analizaba la efectividad de hidroxicloroquina, lopinavir-ritonavir, metformina, ivermectina doxazosina e interferón lamda), mejorando la eficiencia del reclutamiento, al tiempo que facilitan la suspensión por futilidad o por alcanzar un tamaño suficiente para demostrar superioridad, y la incorporación de nuevos brazos con nuevas intervenciones. Han sido, son y serán, diseños claves para producir rápidamente información de alta calidad sobre la efectividad de los tratamientos. Un aspecto esencial durante la pandemia.

Quedan puntos por aclarar sobre la efectividad y seguridad de fluvoxamina en el manejo de pacientes con covid. Además de establecer su importancia en la reducción de outcomes individuales relevantes (hospitalización, mortalidad, etc.), convendría conocer si existe o no un efecto aditivo con otros tratamientos ambulatorios aceptados como la budesonida o los anticuerpos monoclonales, o su efectividad en la infección disruptiva en pacientes vacunados (solo el 6 % de los pacientes reclutados habían recibido al menos una dosis).

En todo caso, el ensayo TOGETHER es un importante avance para establecer el papel de una alternativa terapéutica barata, accesible y relativamente segura entre los fármacos orientados a prevenir la progresión de la enfermedad, un objetivo que también requiere avanzar en la identificación temprana de los pacientes con mayor riesgo de desarrollar covid grave.

Salvador Peiró es epidemiólogo e investigador en el Área de Investigación en Servicios de Salud y Farmacoepidemiología de la Fundación para el fomento de la investigación sanitaria y biomédica de la Comunidad Valenciana (FISABIO), València.