Los déficits cognitivos están afectados por el envejecimiento y por enfermedades relacionadas con la edad, como la enfermedad de Alzheimer. Se han convertido en un importante desafío biomédico que requiere intervenciones farmacológicas efectivas.  

El estudio demuestra que los niveles elevados de klotho mejoran las funciones cognitivas del cerebro en ratones mediante sobreexpresión transgénica y administración periférica aguda. Klotho también mejora la memoria en macacos de edad avanzada.  

En general, el estudio parece tener un enfoque sólido al utilizar modelos animales relevantes como el ratón y primates no humanos de edad avanzada. Además, los resultados obtenidos en ratones y primates no humanos sugieren un potencial terapéutico prometedor para el tratamiento de la disfunción cognitiva relacionada con el envejecimiento. Pero sería necesario que este estudio abordara el efecto de klotho en la salud cerebral en humanos. Además, se desconocen los mecanismos moleculares de klotho y cómo actúa para mejorar a nivel fisiológico las funciones cognitivas y la memoria.  

Este estudio se relaciona con la evidencia existente, que ha demostrado la importancia de klotho en el envejecimiento y en enfermedades relacionadas con la edad. Se han publicado previamente estudios que muestran una reducción en la producción de klotho en pacientes con insuficiencia renal crónica, lo cual puede ser uno de los factores subyacentes en los procesos degenerativos (como la arteriosclerosis, osteoporosis y atrofia cutánea) observados en esta condición.  

También se han asociado las mutaciones en klotho con el envejecimiento y la pérdida ósea. Se han relacionado variantes genéticas en el gen klotho con el envejecimiento humano, y se ha demostrado que la proteína klotho es un factor circulante detectable en suero que disminuye con la edad. Los ratones transgénicos que sobreexpresan klotho viven más tiempo que los ratones de tipo salvaje, y los ratones deficientes en klotho manifiestan un síndrome que se asemeja al envejecimiento humano acelerado y muestran arteriosclerosis extensa y acelerada.  

La novedad de este estudio radica en que investiga el efecto de klotho en la función cognitiva y la memoria, aspectos comúnmente afectados en enfermedades como el alzhéimer y el párkinson. Desde esta perspectiva, klotho podría ser un factor importante para mejorar estas funciones y ser un componente crítico en el envejecimiento.  

Finalmente, es importante destacar que también se ha publicado previamente que los niveles de klotho aumentan en la sangre después de realizar ejercicio aeróbico, lo que indica que el ejercicio físico puede ser una alternativa para contrarrestar los efectos del envejecimiento.  

Sin embargo, es importante destacar que no está claro cuál sería la concentración fisiológica de klotho necesaria para obtener resultados positivos. Podría ser necesario alcanzar niveles más bajos y 'fisiológicos' en el cuerpo para lograr un margen terapéutico de mejora cognitiva en los seres humanos. De todas formas, se requieren estudios en humanos para obtener conclusiones adecuadas y determinar hasta qué punto se demuestra lo que aseguran en el estudio y qué tan útil podría ser en humanos. Aunque los resultados obtenidos en ratones y macacos son prometedores, es necesario realizar investigaciones adicionales para comprender plenamente los mecanismos moleculares de klotho y su efecto en la salud cerebral humana. 

El envejecimiento es el principal factor de riesgo del deterioro cognitivo que acompaña a muchas enfermedades neurodegenerativas. Conocer los factores, incluidos genes y proteínas, que se relacionan con el envejecimiento puede ser de ayuda para descubrir nuevas dianas terapéuticas para estas enfermedades. La proteína klotho es uno de estos factores.  

Numerosos estudios experimentales en modelos murinos apuntan a que aumentar la función de la proteína klotho (por ejemplo, administrando sistémicamente la proteína) puede revertir parte de los efectos del envejecimiento y mejorar la cognición. La pregunta es obvia, ¿pueden trasladarse estos hallazgos en humanos? Los datos en humanos son observacionales y se ha observado que algunas variaciones genéticas de klotho pueden atenuar el deterioro cognitivo.  

El estudio de Castner et al. investiga klotho en primates no humanos y, por lo tanto, sus conclusiones – si bien no definitivas – son más cercanas a lo que cabría esperar en humanos. Esta es la principal novedad del estudio. Los autores inyectan dosis bajas de la proteína klotho, en concreto de su fragmento soluble, en primates no humanos. La memoria de estos animales mejoró pasadas 4 horas de la administración de klotho y su efecto perduró entre 2 y 3 semanas.  

Los resultados son sin duda muy prometedores, pero aún quedan importantes cuestiones abiertas. No hay un efecto dosis dependiente, mayor dosis de klotho no se asocia a una mejoría en la memoria. Sería también importante determinar si el efecto de klotho puede permanecer más allá de las 2 o 3 semanas; esto es clave para tratar enfermedades crónicas. Finalmente, debemos conocer mejor los mecanismos de acción de klotho antes de iniciar ensayos en humanos.