El artículo refleja un trabajo bien planteado y ejecutado, lo que justifica su interés para NEJM. Se trata de un ensayo fase 3 en un subgrupo de pacientes con ELA muy específico, portadores de una mutación en un gen (SOD1). Esto limita la validez externa de sus conclusiones pero homogeneiza la muestra. La ELA es una enfermedad multifactorial y ello dificulta –a mi juicio, es la causa de tanto fracaso terapéutico– que una vía focalizada en una determinada diana terapéutica sea exitosa. Hay que tener en cuenta que, si nos fijamos en los diferentes genes implicados en las formas de ELA familiar, prácticamente todas las funciones celulares/metabólicas pueden estar implicadas. Por lo tanto, el ensayo tiene una limitada validez externa pero una alta validez interna.

Se han reclutado 108 pacientes con 72 enfermos en el brazo activo [los que han recibido tratamiento y no placebo], y estos se han distribuido entre pacientes de progresión lenta (33) y rápida (39), lo que está bien hecho pero son números un poco escasos para una evolución en 28 semanas. Mayoritariamente estaban tomando simultáneamente Riluzole y unos pocos Edaravone [otros tratamientos frente a la ELA].

Hay una diferencia importante en el tiempo de enfermedad desde el inicio (8,3 meses para los de progresión rápida y 39,6 para los lentos). Esta diferencia es normal, y el tiempo para los rápidos es corto, lo cual está bien porque estoy persuadido que cualquier terapia funcionará mejor o solo funcionará en etapas precoces (desgraciadamente, para cuando debutan los síntomas la enfermedad lleva tiempo evolucionando). O sea, el diseño parece correcto y factible de replicar con más casos.

En cuanto a los resultados, hay diferencias significativas en algunos biomarcadores de daño neuronal (neurofilamentos), pero a la semana 28 la diferencia [funcional] de los tratados no es estadísticamente significativa en el grupo de los que progresan rápidamente. Muchos pacientes (95) siguen en la extensión open-label de 236 semanas [el estudio continuó ya sin grupo placebo], y parece que meter el tratamiento precozmente genera una menor caída en la escala de valoración funcional. También permite aventurar que quizás en un corte a las 52 semanas podrían incrementarse las diferencias introduciendo como variable secundaria de análisis la mortalidad, pero, a priori, el ensayo falla en lo esencial que es evitar la progresión de la enfermedad.

Otro asunto a resaltar es que en esta enfermedad, como en otras enfermedades neurodegenerativas, una cosa es mejorar los biomarcadores y otra recuperar o detener la evolución de la enfermedad. Por analogía, no es lo mismo anular las causas del fuego que apagarlo, y esto es diferente a su vez que recuperar el monte quemado.

La edad de los pacientes es de aproximadamente 50 +/- 12 años. Lo ideal sería hacer un ensayo en presintomáticos. Por ejemplo, se podría hacer un ensayo con portadores presintomáticos con la mutación y medir tasa de conversión en clínica, así como los biomarcadores.

Por último, y esto es positivo, la tasa de efectos secundarios de una administración intratecal [en el espacio donde se encuentra el líquido cefalorraquídeo] con inyecciones de 15 ml (8 dosis en total) durante 24 semanas es razonable (4 eventos relacionados en el grupo de los tratados, lo que supone un 7%, aunque hay 7 casos con pleocitosis [aumento de células en el líquido cefalorraquídeo] y 6 con aumento de proteínas, lo que podría sugerir un proceso mielítico). Esto obligaría en sucesivos estudios a incluir una resonancia magnética para vigilarlo.

Las notas de prensa de las compañías rara vez no son optimistas. Yo creo que el resultado del ensayo hoy por hoy es negativo. En conjunto se trata de un estudio interesante, pero necesita seguimiento y posiblemente de un diseño en presintomáticos si se aclaran algunas dudas sobre estas mielitis.