Fue Judah Folkman, un célebre investigador estadounidense, el que dijo: “Si tiene cáncer y es un ratón, entonces podremos cuidar bien de usted”. Lo hizo en los años 90, tras descubrir un compuesto capaz de eliminar distintos tumores en ratones de laboratorio sin apenas efectos secundarios, mientras muchos medios lo anunciaban como una cura milagrosa o mientras el propio James Watson, el codescubridor de la doble hélice del ADN, aseguraba en el New York Times que Folkman iba “a curar el cáncer en un plazo de dos años”.
Sin embargo, en los ensayos clínicos con pacientes su efecto fue considerablemente menor. Lejos de la promesa milagrosa, treinta años después, su uso no ha sido aprobado en Europa ni en Estados Unidos.
Se suele decir en algunos corrillos que hemos curado el cáncer en ratones miles de veces. Sin embargo, cuando esos resultados en animales se prueban en forma de ensayos clínicos en humanos, solo alrededor del 10 % de las ocasiones tienen éxito —además, éxito aquí no es sinónimo de cura; suele ser una mejora de la supervivencia o de la calidad de vida—. Y el paisaje no es muy diferente cuando se tienen en cuenta otras muchas enfermedades. Al mismo tiempo, la inmensa mayoría de los premios Nobel de Fisiología y Medicina incluyen parte de investigación con animales de laboratorio, principalmente ratones, que han sido empleados para probar la práctica totalidad de tratamientos disponibles.
El porcentaje de éxito puede parecer bajo, aunque “sin ellos sería del 0 %”, especifica al SMC España Lluís Montoliu, investigador en el Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC), expresidente del Comité de Ética del CSIC y miembro del Panel de Ética del Consejo Europeo de Investigación (ERC).
A continuación, explicamos por qué se usan animales en investigación y por qué los ratones son los más empleados, sus ventajas y limitaciones, los pasos que van desde que un tratamiento parece eficaz en ellos hasta que puede saberse si funcionan en humanos, los tiempos medios y tasas de éxito, las características de algunos modelos de enfermedad y cómo deberían comunicarse los resultados para informar sin levantar falsas esperanzas, si basta con especificar “en ratones”.
¿Por qué se necesitan y para qué sirven los animales en investigación? ¿Por qué los ratones son los más usados?
La experimentación en animales con vistas a probar y desarrollar tratamientos proporciona información que, hoy por hoy y en la mayoría de ocasiones, parece difícil de obtener por otras vías. “Muchas de estas investigaciones no se pueden desarrollar si no se hacen en un sistema complejo, en un organismo vivo. Quien diga que no es algo necesario, es que no conoce bien la situación”, sostiene Montoliu. Algunos de los datos que ayudan a obtener tienen que ver con la eficacia de un fármaco, con cómo se absorbe y elimina, dónde y cómo actúa, sus posibles efectos secundarios o la dosis inicial más razonable y apropiada. Sin esa información, la inmensa mayoría de terapias no habrían podido siquiera empezar a probarse en humanos.
En Estados Unidos se aprobó en 2022 una ley que permitía aprobar terapias sin usar modelos animales, siempre que se hubiera comprobado su seguridad y eficacia mediante metodologías alternativas que se consideraran científicamente válidas, como podría ser por ejemplo un modelo computacional. La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA por sus siglas en inglés) ha iniciado una estrategia progresiva para aumentar el uso de estas alternativas y una guía para fomentar su desarrollo. Según cuenta al SMC España Xavier Morató, director de ensayos clínicos de la Fundación Ace Alzheimer Center en Barcelona, esto “no elimina el uso de animales, pero permite sustituirlos parcial o totalmente cuando dichas metodologías demuestran suficiente validez científica y relevancia biológica humana”. En cualquier caso, “los test en animales son claves para la seguridad en humanos y para establecer dosis”, completa el experto. Montoliu recuerda que la FDA sigue siendo soberana para pedir pruebas en animales y que “Europa ahora mismo no se plantea una ley de este tipo. Aunque se propone explorar el uso de estas alternativas para ayudar a reducir el uso de animales, ya que pueden dar información muy útil y complementaria, todavía no permite reemplazar completamente el uso animal en el desarrollo de una terapia”, explica.
De los tipos de animales usados en experimentación en Europa, el 55 % son roedores y de ellos, la gran mayoría son ratones. Su uso extendido se debe a varios motivos: son pequeños y manejables, baratos, crecen y se reproducen rápidamente, tienen un metabolismo rápido y envejecen pronto, lo que facilita distintos tipos de investigación. Además, comparten aproximadamente entre un 85 y un 90 % de la información genética con los humanos y, en general, sus sistemas y los nuestros funcionan de forma bastante similar.
¿Cuáles son sus limitaciones generales?
A pesar de ser mamíferos con los que compartimos una notable similitud genética, hay que tener en cuenta que “los ratones son una especie distinta, no son humanos simplificados”, alerta Montoliu. Otras especies más similares, como perros y gatos, nos dejan ejemplos de situaciones en las que diferimos de formas no muy predecibles: “El chocolate puede matar a un perro y el paracetamol es muy tóxico para los gatos”, explica el investigador. La principal diferencia entre ratones y humanos es “que los primeros, por el ambiente en el que suelen vivir, han desarrollados sistemas mucho más potentes de eliminación de sustancias tóxicas”. Esto hace que muchos compuestos que para ellos pueden resultar inocuos sean perjudiciales para nosotros. Además, como recogeremos más adelante, existen diferencias en cuanto a los modelos de ratón que se usan para cada enfermedad, hasta qué punto son capaces de reproducirla con exactitud y la mayor o menor confianza que pueden deparar (y que, en cualquier caso, siempre es preciso confirmar).
“Los tratamientos que se prueban no tienen por qué funcionar de la misma manera en ratones y en humanos, pero si se confirma que lo hacen en ellos, hay una cierta probabilidad de que funcionen en nosotros”, resume el experto.
¿Cuáles son las fases de investigación de un tratamiento? ¿Cuál es el tiempo medio y la probabilidad de éxito de cada una de ellas?
La primera fase de desarrollo de un medicamento es la de investigación básica, en la que se identifica y caracteriza una molécula candidata, se estudia su mecanismo de acción y empieza a valorarse su posible eficacia y seguridad. A grandes rasgos, de unos 10.000 compuestos que se estudian, solo unos 250 pasan a la siguiente etapa, la fase preclínica.
La fase preclínica implica un estudio más exhaustivo de la eficacia y seguridad en modelos celulares y en animales de laboratorio. De cada alrededor de 250 compuestos que llegan aquí, solo entre cinco y 10 progresan y son probados en humanos. Generalmente, si aparecen noticias sobre un medicamento que se ha probado con éxito en ratones, se encuentra en estas fases de investigación. En conjunto, y de forma promedio, se estima que las fases básica y preclínica duran unos seis años, aunque este tiempo puede ser muy variable.
El siguiente paso es estudiarlo en ensayos clínicos en humanos. Para ello, por lo general ha tenido que probarse con éxito en dos especies animales diferentes. Además del ratón, “puede ser en perros, como en los casos de terapia génica. Cuando se trata de vacunas, es obligatorio hacerlo en primates no humanos”, explica Montoliu. El paso a ensayos clínicos implica la aprobación por parte de un comité ético, pero también está sujeto a variables que condicionan los tiempos o incluso su posible ejecución final: el interés comercial del medicamento o la enfermedad, que el compuesto esté protegido o no por patentes, que se administre de forma única o haya que hacerlo en combinación con otros que puedan estar protegidos, entre otras. “No todas las estrategias probadas en modelos animales se traducen en ensayos clínicos”, recuerda Morató.
Los ensayos clínicos comprenden, al menos, tres fases que deben superarse para conseguir la aprobación, la cual no implica una cura, sino que ha cumplido con los objetivos que se plantearon en su inicio y que pueden variar según el fármaco o la enfermedad. En general, se estima que solo alrededor del 10 % de los compuestos que llegan a esta etapa y tras un tiempo promedio de unos seis o siete años desde que la inician, llegarán a aprobarse, como recoge el informe Cómo se regulan los Medicamentos y Productos Sanitarios en España de la AEMPS. Y de ahí el resumen numérico y genérico que se repite en muchos artículos: que el 90 % de los ensayos clínicos fracasan (en su mayor parte, por no mostrarse eficaces a la dosis segura o, en segundo lugar, por efectos secundarios excesivos).
En resumen: si lee una noticia sobre una terapia que ha tenido éxito en ratones, ha de saber que ese es un primer paso necesario para que, en algún momento, pueda llegar a ser útil en humanos. Pero también que está muy lejos de ser suficiente: que seguramente haya que comprobarlo y probarlo en otra especie animal; que ha de ser viable, diseñarse y aprobarse una estrategia de ensayos clínicos en tres fases cuya tasa de éxito oscila alrededor del 10 %; y que el tiempo medio desde que aparecen evidencias en animales hasta que pueda lograrse la posible aprobación parece ser, según un estudio reciente, de unos 10 años en total.
Si suele tardarse tanto tiempo, una pregunta que suele repetirse es: ¿por qué las vacunas de la covid-19 se aprobaron en apenas dos años?
Los procesos pueden variar según el tipo de compuesto y enfermedad. En el caso de las vacunas, el tiempo de desarrollo suele ser de entre cuatro y siete años y el de su aprobación oscila alrededor de los 10, siempre asumiendo variaciones. Los tiempos de las vacunas para la covid-19 se acortaron a aproximadamente 10 meses y a algo menos de dos años, respectivamente. Una de las distintas claves, explica Montoliu, es que había mucho trabajo previo. En el caso de las vacunas de ARN, “se había investigado durante 15 años y la estructura ya estaba montada, se encontraban a punto de caramelo”. Pero, sobre todo, por desarrollarse durante la pandemia y por la enorme cantidad de voluntarios, “los ensayos clínicos tuvieron una potencia estadística nunca antes vista y la posible presencia de efectos secundarios se pudo ver con mucha más rapidez”.
¿Todos los fármacos que entran en ensayos clínicos tienen la misma probabilidad de ser aprobados? ¿Varía según las enfermedades?
En general, según el tipo de compuesto y la enfermedad a la que se dirija, la probabilidad inicial de que sea finalmente aprobado varía en promedio. Según un informe que valoró el desarrollo clínico de cerca de 10.000 terapias pertenecientes a casi 1.800 compañías entre los años 2011 y 2020, la probabilidad más alta la tenían las relacionadas con la hematología, las enfermedades metabólicas y las infecciosas, con un 24, un 15 y un 13 % de éxito, respectivamente. En el otro extremo, algunas de las áreas en las que las posibilidades eran más bajas fueron las enfermedades neurológicas, las cardiovasculares y el cáncer, todas ellas alrededor del 5 %. En general, las consideradas crónicas y frecuentes, o de alta prevalencia, tuvieron un éxito aproximado del 6 %. El momento donde más terapias solían fracasar era en la transición entre las fases II y III de los ensayos.
Diversos factores pueden influir también en estos porcentajes. Los fármacos más novedosos suelen tener menos probabilidades de éxito y puede haber muchas variaciones dentro de cada área de enfermedad. Por ejemplo, la probabilidad de aprobación en cáncer de páncreas fue del 1,1 %, mientras de en cánceres digestivos fue del 15,2 %.
En total, el porcentaje de éxito global fue del 7,9 %, algo menor al teórico 10 %. El tiempo medio del recorrido completo fue de 10,5 años.
Cuando se dice que un ratón es un “modelo de enfermedad”, ¿qué significa? ¿Son todos los modelos similares? ¿Cuáles son sus limitaciones?
Un ratón que sirve como modelo de enfermedad es aquel que se ha seleccionado o modificado para que reproduzca en cierta medida una enfermedad humana. Partiendo de que los ratones no son humanos simplificados, siempre tienen algún tipo de limitaciones a la hora de recapitular todas sus características. Estas son algunas de las principales en algunas de las patologías más prevalentes e investigadas, como son el cáncer, las enfermedades cardiovasculares o el alzhéimer.
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Modelos de cáncer
Hay diferentes formas de estudiar un tumor en ratones. Algunas de ellas consisten en implantar directamente células tumorales cultivadas en el laboratorio o introducir en el animal alguna mutación que lo provoque. En general, estas formas son limitadas, porque están lejos de parecerse y de reproducir la variedad del cáncer en humanos. Otras formas más avanzadas consisten en implantar en el ratón parte de un tumor de un paciente, ya sea bajo la piel o preferentemente en el mismo órgano del que procede, para así imitar algo mejor su entorno. Sin embargo, esto también conlleva limitaciones: solo se puede usar una parte, que no representa al total y que puede evolucionar de forma diferente, y sobre todo suele ser preciso hacerlo en ratones sin sistema inmunitario, para que sus defensas no lo ataquen e impidan su implantación.
“Esto es un problema”, reconoce al SMC España Ignacio Melero, catedrático de Inmunología de la Universidad de Navarra, investigador del CIMA y codirector del departamento de Inmunología e Inmunoterapia de la Clínica Universidad de Navarra, porque limita el parecido con los humanos en un aspecto muy relevante y además “no permite valorar tratamientos con inmunoterapia”. Aunque, en ocasiones, “pueden humanizarse ratones, muchas veces suponen un problema para hacer investigación a gran escala”.
Además, y en general, los modelos de ratón son no son perfectos a la hora de reproducir el entorno en el que crece el tumor ni su comportamiento cuando producen metástasis.
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Modelos de enfermedades cardiovasculares
La aterosclerosis es la principal causa de enfermedad cardiovascular, por lo que se han hecho innumerables investigaciones en ratones para entenderla y lograr reducirla. Aunque han permitido notables avances, también presentan limitaciones. Por ejemplo, los ratones son muy resistentes a ella y apenas la desarrollan, por lo que, en general, deben ser modificados genéticamente y a veces también alimentados con una dieta muy alta en grasas para poder estudiarla. Además, aunque las lesiones son parecidas, no son iguales a las de los humanos. Y, a diferencia de lo que nos sucede a nosotros, la mayor parte del colesterol lo tienen en forma de HDL, el llamado ‘colesterol bueno’.
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Modelos de alzhéimer
Los ratones presentan muchas limitaciones a la hora de reproducir la enfermedad de Alzheimer. En general, los modelos se consiguen aumentando la expresión de un gen concreto, pero la mayor parte de los casos en humanos son más complejos. La acumulación simultánea de placas de amiloide y de proteína tau que caracteriza a la enfermedad no suele darse fielmente en los ratones, y como explica Morató, estos “no reproducen adecuadamente el papel del envejecimiento, las respuestas neuroinflamatorias o las contribuciones vasculares”. Además, “los déficits cognitivos en ratones se evalúan con pruebas simplificadas que no capturan la complejidad del deterioro humano. Todo ello puede explicar en gran medida por qué muchos hallazgos no se traducen bien a la clínica”, concluye.
Además, y en general, un problema con la investigación en ratones es que, al aparearse entre sí animales emparentados, hay muy poca variabilidad genética. Esto facilita la estandarización, comprobación y reproducción de resultados. Sin embargo, “unos pocos cambios ya pueden provocar bastantes diferencias, y en los humanos encontraremos mucha más variabilidad. Debemos ser escépticos y prudentes con el sistema en general”, resume Montoliu.
¿Tienen todos los estudios en animales la misma calidad? ¿Decir que un estudio es en ratones los iguala?
No, hay bastante variabilidad respecto a la calidad y la confianza que puede despertar un estudio en ratones, lo que también genera preocupación dentro del mundo científico. Uno de los problemas es que, por motivos éticos, tiende a usarse el menor número posible de animales, “y eso puede disminuir la potencia del estudio. Hay un equilibrio delicado entre reducir su uso y la realidad de la investigación”, explica Montoliu. Además, las investigaciones pueden tener más o menos calidad según su diseño, los análisis estadísticos empleados, las pruebas realizadas para evitar posibles sesgos o confusiones en los resultados, si han utilizado machos y hembras, ya que el sexo puede condicionar algunos resultados, etc. Y, como hemos visto, también pueden surgir diferencias en la interpretación y confianza de un estudio según la enfermedad y el conocimiento del compuesto investigado o del modelo de ratón empleado, por más que sea el mejor entre los disponibles.
En cualquier caso, ante la aparición de un estudio en ratones, y más allá de su supuesta calidad, el pensamiento inicial siempre ha de ser de cautela. Cualquier investigación ha de comprobarse en humanos y su traslación es bastante más improbable que automática.
¿Cómo deben entonces comunicarse y leerse estos estudios? ¿Basta con decir en el titular que son en ratones?
“Un titular que omita el hecho de que la investigación se ha realizado en ratones quizá sea más atractivo, pero es preciso incluirlo y resistirse a establecer conclusiones apresuradas”, opina Montoliu. La inclusión de la información “en ratones” en el titular es necesario, pero en general puede no ser suficiente. Es preciso tener en cuenta que bajo ese paraguas fundamental no se esconde una carta blanca y que la emoción particular de quien accede a ella puede modificar el tipo de lectura. Que se establece un delicado equilibrio entre la información y las promesas latentes.
Un titular que omita el hecho de que la investigación se ha realizado en ratones quizá sea más atractivo, pero es preciso incluirlo
Lluís Montoliu
“Siempre debe recalcarse que estos estudios se hacen en un sistema animal y que este solo reproduce en parte el funcionamiento en humanos”, subraya el investigador, que incluye también una cuota de responsabilidad de los científicos, quienes, a la hora de presentar sus proyectos y de buscar financiación, deben justificar su impacto y en ocasiones hacen “un brindis al sol”. Los modelos animales “implican mucha incertidumbre, pero es la herramienta que tenemos y debemos tomarla con precaución”, resume.
Como ya sabía Folkman, “la historia está llena de hipótesis en las que tratamientos que han sido exitosos en modelos animales no han funcionado en humanos”, recuerda Melero, para quien “se debe ser muy prudente, tanto a nivel informativo como en las propias publicaciones científicas, que deben ser completamente transparentes”. La clave, según el experto, es “poder comunicar los avances que se consideran importantes de una forma simplificada, que no simplista, explicando las limitaciones, la necesidad de realizarse ensayos clínicos, si se espera que estos se lleven cabo y el tiempo estimado de ejecución”. Y concluye: “Es fundamental no crear falsas expectativas en los pacientes de hoy”.
