El trabajo procede de un excelente grupo como es el de Arturo Álvarez-Buylla, uno de los científicos más prominentes del campo del desarrollo del sistema nervioso, especialmente del desarrollo del cerebro humano. Además, recibió el Premio Príncipe de Asturias en 2011. El otro autor senior firmante, Shaun Sorrells, exinvestigador posdoctoral del grupo de Álvarez-Buylla, lidera un grupo joven. El estudio es excelente por el conocimiento profundo de la anatomía del cerebro humano en etapas perinatales, por el uso de técnicas de última generación como la secuenciación masiva de célula única y por el uso de numerosos marcadores de poblaciones celulares en inmunohistoquímica. 

Los autores ya llevan años estudiando las migraciones de progenitores y neuronas inmaduras en el cerebro humano del recién nacido e infantil. Así, habían publicado la existencia de distintas corrientes de progenitores y neuronas inhibitorias inmaduras en etapas perinatales desde la zona subventricular de los ventrículos laterales hacia el bulbo olfatorio y la corteza prefrontal medial (Sanai et al., 2011) y hacia el lóbulo frontal de la corteza (Paredes et al., 2016). Además, también habían demostrado que existen progenitores y neuronas inmaduras excitatorias en la región paralaminar de la amígdala del recién nacido y niños pequeños y que al menos las neuronas inmaduras persisten hasta edades avanzadas y van madurando de manera progresiva (Sorrells et al., 2019). 

Ahora han encontrado neuronas inhibitorias inmaduras en la corteza entorrinal en cerebros de niños, al menos hasta la edad de 2-3 años (Nascimiento et al., 2024). La presencia de estos progenitores y neuronas inmaduras en diversas localizaciones del cerebro de bebés y niños pequeños indica que hay una mayor plasticidad de lo que se pensaba hace unos años, ya que seguramente el proceso de migración y maduración de esas neuronas puede estar condicionado por estímulos y experiencias externas (según se ha determinado en modelos animales). 

La región de la corteza entorrinal participa en el circuito hipocampal implicado en memoria (espacial y episódica) y aprendizaje y es una de las primeras regiones cerebrales afectadas en la enfermedad de Alzheimer. Los autores especulan que tal vez el hecho de que el desarrollo de esas neuronas inmaduras de la corteza entorrinal esté tan retrasado en el tiempo las haga más susceptibles a la neurodegeneración en la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, aún sabemos muy poco de cómo se desencadena esta enfermedad, por lo que es difícil sacar conclusiones relacionando estas poblaciones neuronales tempranas de la infancia y una enfermedad neurodegenerativa asociada mayoritariamente al envejecimiento. 

Aunque existe controversia al respecto de su existencia, las poblaciones de células madre neurales y de neuronas inmaduras del giro dentado del hipocampo humano sí están alteradas en la enfermedad de Alzheimer (Moreno-Jiménez et al., 2019; Terreros-Roncal et al., 2021). 

Todos los estudios realizados en cerebros humanos tienen la limitación de ser puramente descriptivos y no podemos hacer ningún análisis de tipo causa-efecto. Dependemos del avance de los modelos de células humanas como los cerebroides o del uso de animales como los ratones o los monos no primates.

Durante el desarrollo embrionario se producen múltiples migraciones celulares, tanto neuronales como gliales. La mayoría de ellas finalizan perinatalmente, aunque algunas continúan durante la edad adulta. En algunos casos hay células que quedan en un estadio inmaduro, actuando como reservorio celular con capacidad o no de división. 

En este sentido es lo que se muestra en el artículo de Alderman et al., de forma que estas células luego son capaces de dispersarse y ocupar tejidos adyacentes. Estas migraciones, descubiertas en un primer momento en su mayoría en ratones u otros animales de laboratorio, están siendo corroboradas en los últimos años en humanos, como es el caso que muestra el artículo de Nascimento et al. (2024). El proceso de migración celular permite que poblaciones celulares diferentes del encéfalo en desarrollo ocupen lugares distintos a los de su nacimiento. De este modo, se garantiza que haya una alta diversidad neuronal en un lugar concreto, aunque los lugares de producción sean discretos y estén alejados. Muchas de las migraciones que se han descubierto tienen como origen las zonas ventriculares (parte de tejido que reviste la luz del tubo neural) de las eminencias ganglionares, situadas estas por debajo de lo que será la futura corteza cerebral (Anderson et al. 2001, Flames et al. 2004, Nóbrega-Pereira et al. 2010, Pleasure et al. 2000, Valiente et al. 2009). 

Entre estas migraciones se encuentra la migración rostral (RMS), cuyas células parten hasta el bulbo olfatorio (Lois et al. 1994), la migración tangencial, la lateral (LMS) (Carney et al. 2006), la medial (MMS) (Touzot et al. 2016) o la caudal (CMS) (Touzot et al. 2016, Butt et al. 2005, Nery et al. 2010), etc. (Ruiz-Reig et al. 2017), que proveen de células a la corteza cerebral por diversas vías, a la futura amígdala, hipocampo, etc. 

Una cosa importante que tener en cuenta es que no todas las células que migran son neuronas; también hay células gliales como los oligodendrocitos, los cuales utilizan los mismos mecanismos y vías para desplazarse que las neuronas. Es importante tener en mente estas ideas para poner en contexto el artículo que se publica. 

El artículo que se expone está enmarcado dentro de la corriente de artículos que están confirmando en humanos las migraciones celulares de las que ya se tenían constancia en animales de laboratorio. En esta línea, el mismo grupo de investigación ya publicó que la RMS y la LCS también ocurren en cerebros en desarrollo. A diferencia de los roedores, la RMS en humanos termina a los pocos años después del nacimiento. Esto no da lugar a desmerecer el trabajo aquí presentado, por la dificultad que conlleva el trabajar con material humano. Además, a mi juicio el trabajo corrobora:   

1. Que los patrones de construcción de nuestro cerebro se establecieron tempranamente en la línea evolutiva. De hecho, el tema que nos ocupa, las migraciones neuronales, se observan en animales que van desde los escualos (peces cartilaginosos) (Carrera et al. 2008) hasta, por supuesto, diversos órdenes de mamíferos. 

2. La importancia de seguir con los estudios básicos en animales, ya que el hecho de compartir con ellos la formación de nuestro encéfalo nos permite una mayor manipulación y, por tanto, una mejor y profunda comprensión de los mecanismos que subyacen, difícilmente esto alcanzable con material humano.  

Los autores afirman que se ha descubierto una nueva migración desde la zona ventricular de la eminencia caudal hasta la corteza entorrinal. Esta migración concuerda con la ya descrita por otros autores en roedores, la CMS y LMS. Por tanto, a mi juicio, tiene la novedad que no se sabía que existía en humanos, aunque se intuía por los datos en otras especies. Así pues, es fácil que en los próximos años aparezcan más artículos en esta línea, cosa que no desmerece el trabajo aquí realizado. Lo que no queda claro en el estudio es el tipo de células que migran y menos la proporción de ellas. Los autores las identifican por marcadores como neuronas inmaduras, pero los marcadores utilizados también se expresan en oligodendrocitos a esas edades y en esos lugares. 

Hubiera sido interesante que se hubieran hecho marcadores más específicos de neuronas y oligodendrocitos para diferenciarlos y además saber en qué proporción migran. Queda bastante claro por el análisis de expresión génica que ambos grupos se encuentran en la ruta de migración, por lo que asumo que al igual que en los estudios en animales, será una mezcla heterogénea de células, aunque desconocemos su proporción. Los autores llegan a concluir el porcentaje de ‘neuronas’ en migración tangencial y radial por la disposición de su proceso de guía, pero la falta de estudios de videomicroscopía me lleva a decir que es muy arriesgado esa afirmación. Estudios de lapso de tiempo por videomicroscopía en animales han desvelado que las células no siguen una dirección única durante su migración, adoptando su proceso de guía múltiples direcciones. Así pues, es fácil considerar erróneamente el modo de migración. 

En conclusión: evidentemente el artículo tiene una buena calidad, pero adolece de algunas cosas, pudiendo deberse a la dificultad de trabajar con tejido humano (la histología no siempre es sencilla en tejido humano). La novedad del artículo no radica en el tipo de migración, ya que esta se conocía anteriormente en animales, sino en que ahora se ha demostrado también en seres humanos.  

Los autores afirman rotundamente ciertas cosas que no están tan claras. Una de ellas, como explico anteriormente, es el tipo de células en migración. Ellos afirman que son neuronas inmaduras, pero la carencia de marcadores específicos genera ciertas dudas. Los oligodendrocitos también migran y parece, por el análisis de expresión génica, que también lo hacen. Ahora bien, ¿cuántos de cada clase hay migrando? Esa pregunta queda en el aire. La carencia de experimentos de embriología experimental nos deja en duda de cuál es el patrón de migración, cómo es el tiempo que requieren, la velocidad, si es saltatoria o continua, etc. 

Lo más atrevido que dicen es la implicación que podría tener en la enfermedad de Alzheimer. Una de las estructuras más afectadas en esta enfermedad es el hipocampo, el cual tiene conexiones directas con la corteza entorrinal. Ellos afirman que debido a que la corteza entorrinal está afectada en pacientes de alzhéimer, un problema en esta migración podría tener consecuencias a la hora de sufrir esta enfermedad. Es aventurado todavía este tipo de conjeturas, ya que, al ser dos estructuras altamente relacionadas sinápticamente, podría ser que una mortalidad en el hipocampo acabara produciendo lo mismo en la corteza entorrinal. Esto es lo mismo que lo que se dice del huevo y la gallina, quién fue primero.  

Es verdad que tiene su importancia y que defectos en esta migración podría tenerlos en esta u otra enfermedades. La corteza entorrinal recibe múltiples conexiones tanto del sistema límbico como de la corteza, y por ello está implicada en multitud de procesos cognitivos asociativos.