La mortalidad por cáncer se ha conseguido reducir mucho en las últimas décadas, gracias a la quimioterapia, pero estos tratamientos son agresivos y afectan también a células no cancerosas, por lo que, además de ocasionar efectos adversos durante el tratamiento, pueden producir secuelas duraderas o permanentes en los supervivientes. 

La quimioterapia anticancerosa puede afectar al cerebro, con alteraciones de la memoria, la atención y las funciones ejecutivas, además de fatiga crónica, que son muy incapacitantes en los supervivientes del cáncer. El cuadro clínico se conoce ya desde hace más de 40 años y se denomina chemo-brain (quimio-cerebro) o chemo-fog (quimio-niebla), pero sus mecanismos moleculares (daño neuronal directo, y también indirecto, por la respuesta inflamatoria al tratamiento) no están claros aún y no hay tratamiento clínico actualmente. Curiosamente, las alteraciones del chemo-brain son muy parecidas a las que se producen en enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer, por lo que los tratamientos que se están investigando en esta patología también podrían ser útiles en el chemo-brain. 

En esta investigación se ha evaluado un método no invasivo de estimulación sensorial basada en el uso de estímulos de luz o sonido emitidos a una frecuencia de 40 Hz que induce actividad neuronal de esa misma frecuencia en el cerebro. Esta frecuencia se encuentra en el rango ‘gamma’, relacionado con las funciones cognitivas como la atención y la memoria. La estrategia empleada se denomina, por tanto, ‘entrenamiento gamma usando estímulos sensoriales’, o GENUS, por sus siglas en inglés (gamma entrainment using sensory stimuli). Es importante destacar que esta metodología no es invasiva (no produce daños evidentes en las células o los tejidos del organismo). Hasta el momento, GENUS ha mostrado efectos neuroprotectores en modelos animales de enfermedad de Alzheimer y de isquemia cerebral. Además, no produjo efectos indeseables en voluntarios sanos y en pacientes con un grado moderado de dicha enfermedad.   

Los autores han probado la posible utilidad de GENUS en dos modelos de ratones, tratados con cisplatino y con metotrexato, dos antitumorales que pertenecen a familias químicas distintas y producen sus efectos celulares y moleculares por mecanismos diferentes. Además, han aplicado el tratamiento en dos momentos distintos, durante la quimioterapia y 90 días después, para determinar si es más eficaz para prevenir el desarrollo del chemo-brain o para, una vez desarrollado, contrarrestar, aliviar o curar este problema. 

Los efectos parecen estar relacionados con la protección de los oligodendrocitos, un tipo de células clave en la formación y mantenimiento de las vainas de mielina, una sustancia que recubre, aísla y protege los axones de las neuronas del cerebro implicadas, entre otras, en las funciones cognitivas. Específicamente, observaron que GENUS no incrementó la generación de nuevas células de este tipo, sino que las hizo más resistentes y facilitó su supervivencia durante el tratamiento con cisplatino. 

Cuando se aplicó durante el tratamiento con el fármaco antitumoral, GENUS produjo una mejoría de los signos de chemo-brain inducido por cisplatino en varios test comportamentales específicos para valorar memoria a corto plazo y atención. Además, esta mejoría cognitiva se observó incluso más de 120 días después del inicio del tratamiento quimioterápico, aunque en este punto temporal se perdió parte del efecto protector de GENUS en las células y moléculas del cerebro. Por otro lado, cuando GENUS se aplicó, no durante la quimioterapia, sino 105 días después de su inicio, apenas produjo beneficios comportamentales y tampoco mejoró de manera significativa las alteraciones patológicas en el cerebro, lo que sugiere que el efecto de GENUS es más protector y preventivo que paliativo o curativo. 

Por último, se realizó un estudio semejante usando metotrexato, otro fármaco antitumoral de muy diferente familia química y mecanismo de acción molecular y celular, para determinar si los efectos de GENUS son específicos para el chemo-brain inducido por cisplatino o si son generalizados. En este caso, los efectos celulares y moleculares de GENUS en el cerebro no fueron tan duraderos y tampoco fue capaz de mitigar el daño ya ocasionado cuando se empleó a los 100 días del tratamiento con el antitumoral. Mientras en el modelo de cisplatino hubo una reducción de la locomoción espontánea (quizá en relación con la neuropatía periférica que produce), esta no se observó con metotrexato. Aunque la mejoría producida por GENUS en los efectos comportamentales de los dos fármacos quimioterápicos empleados fueron parecidos, la duración del beneficio y los efectos celulares y moleculares fueron distintos. 

El estudio presenta algunas limitaciones. En primer lugar, se emplearon animales con edad y sexo concretos y, muy importante, sin patología cancerosa ni de otro tipo. Se necesitan más estudios para conocer la influencia de estos factores en el beneficio de este nuevo tratamiento, que, en todo caso, requerirá una aplicación personalizada en cuanto a su duración. Tampoco se conoce hasta qué punto la frecuencia de estimulación sensorial empleada es óptima y específica para prevenir el chemo-brain en comparación con otras situaciones en las que hay neurodegeneración. Como beneficio colateral, en ambos modelos se observó, un cierto efecto ansiolítico de GENUS, que podría ser beneficioso también en otras aplicaciones, pero habría que confirmarlo usando test más específicos para medir ansiedad en los animales. Igualmente, se requieren nuevos estudios que evalúen si GENUS puede contrarrestar o proteger frente a otros efectos adversos de la quimioterapia, tanto agudos (náuseas y vómitos, diarrea, alteraciones del sueño…), como prolongados (cardiotoxicidad, neuropatía periférica sensorial…), o la posible interferencia (positiva o negativa) con el efecto anticanceroso de la quimioterapia o con los efectos de otros tratamientos que se usan para proteger al paciente de los efectos adversos de la quimioterapia (antieméticos, antidiarreicos, ansiolíticos, neuroprotectores, etc.). 

En definitiva, este estudio muestra que GENUS, un método mínimamente invasivo de estimulación sensorial auditivo-visual de actividad neuronal gamma, es capaz de proteger frente al daño neuronal. El mayor beneficio se obtendría si se aplica durante los ciclos de quimioterapia, como ya se hace con los gorros fríos para reducir la pérdida de pelo o con los guantes y calcetines fríos para reducir la aparición de neuropatía periférica sensorial. Aunque aún falta mucho por estudiar en los modelos animales, los resultados obtenidos hasta el momento son muy prometedores y el hecho de que, hasta el momento, esta estrategia haya resultado segura en ensayos clínicos piloto en otros contextos, alienta la esperanza de que se pueda incorporar a la práctica clínica para mejorar la calidad de vida del superviviente del cáncer, que es el próximo objetivo a alcanzar en la lucha contra esta lacra.