Un estudio con 100.000 personas muestra que todas portan variantes genéticas que pueden influir en la respuesta de los medicamentos

El artículo es de gran interés ya que viene a confirmar, con el mayor número de pacientes hasta ahora, lo que ya conocíamos todos los que trabajamos en farmacogenética: todos somos portadores de alguna variante que puede ser útil para mejorar la eficacia y/o seguridad de medicamentos que ya estemos tomando o que podamos tomar a lo largo de nuestra vida.  

Trabajos como este, de calidad y bajo una iniciativa reputada, como es All of Us, pueden suponer parte del impulso necesario para que tanto médicos como pacientes entendamos la importancia de la farmacogenética y aprovechemos la enorme ventaja que tenemos en España, ya que somos pioneros en Europa en contar con pruebas farmacogenéticas en el catálogo de nuestro sistema público de salud. 

El artículo de Haddad et al., un estudio observacional retrospectivo de alta calidad científica, analiza cómo las diferencias genéticas entre los individuos pueden influir en la respuesta a los medicamentos. Para ello, los autores trabajaron con datos de secuenciación completa del genoma de 98.590 sujetos y con registros clínicos electrónicos de más de 372.000 personas adscritas al programa estadounidense All of Us, una de las cohortes más diversas y extensas disponibles actualmente para la investigación farmacogenómica.

Desde el punto de vista metodológico, la principal fortaleza del estudio, además del uso de herramientas validadas para asignación de haplotipos, la aplicación de controles de calidad adecuados o las comparaciones sistemáticas con bases genómicas de referencia, es su enorme tamaño muestral y el acierto de los investigadores al combinar secuenciación completa del genoma con información real de prescripción y uso de medicamentos procedente de historias clínicas electrónicas. Este enfoque permite avanzar más allá de la simple descripción genética y acercarse a la realidad clínica asistencial. 

Los resultados aportados en el trabajo son bastante coherentes con la evidencia científica disponible en la actualidad, al sostener que la variabilidad farmacogenética es extremadamente frecuente y tiene relevancia clínica en el empleo de numerosos medicamentos. De hecho, casi todos los sujetos incorporados al estudio (99,5 %) presentaban alguna variante farmacogenómica que, según las recomendaciones actuales, podría justificar un ajuste del tratamiento farmacológico. Además, aproximadamente uno de cada cuatro individuos ya había recibido algún medicamento para el que existían recomendaciones farmacogenómicas aplicables a su perfil genético. Estos hallazgos encajan perfectamente con la evidencia científica acumulada durante los últimos años y postulan a la farmacogenómica como una herramienta cada vez más respaldada por ensayos clínicos y guías internacionales, especialmente, con el uso de ciertos agentes terapéuticos, como antiagregantes y anticoagulantes, inhibidores de la bomba de protones o ciertos tratamientos oncológicos. 

Probablemente, la aportación más novedosa del estudio sea su capacidad visibilizar grupos poblacionales tradicionalmente poco representados en la investigación genética. Los autores han identificado más de 17.000 variantes previamente no descritas y demostraron que algunas frecuencias genéticas (alélicas y fenotípicas) utilizadas como referencia internacional podrían no reflejar adecuadamente la realidad de personas con ascendencia africana o americana. Esta observación tiene una gran importancia científica y también ética, ya que pone de manifiesto los riesgos de construir la medicina personalizada a partir de bases de datos excesivamente centradas en poblaciones europeas y no reflejar adecuadamente la diversidad genética de otras poblaciones. 

Las implicaciones clínicas del estudio también son relevantes. Los resultados refuerzan la conveniencia de implementar pruebas farmacogenómicas antes o durante el tratamiento con fármacos de uso muy frecuente, como el omeprazol y otros inhibidores de la bomba de protones, atorvastatina y otras estatinas, warfarina, codeína, tramadol u otros fármacos metabolizados por enzimas como las isoformas CYP2D6 y CYP2C19. En términos prácticos, una aplicación más amplia de estas pruebas podría reducir reacciones adversas, mejorar la eficacia terapéutica y favorecer una prescripción más individualizada. 

Sin embargo, el estudio también presenta limitaciones relevantes que condicionan la interpretación de los resultados con cierta prudencia. El estudio demuestra el potencial de la farmacogenómica, pero no demuestra directamente que la utilización de esta información haya mejorado la salud de los participantes, pues se trata de un análisis retrospectivo que evalúa exposiciones farmacológicas previas. Además, algunos genes complejos quedaron fuera del análisis y ciertos grupos poblacionales continúan teniendo una representación limitada. Finalmente, los registros electrónicos pueden no recoger toda la exposición farmacológica real de los participantes. 

A modo de conclusión, este artículo supone una aportación relevante en el ámbito de la terapéutica farmacológica, con una estructura metodológica muy sólida y que confirma las tendencias actuales de la medicina personalizada y de precisión, cuya principal contribución es mejorar el conocimiento farmacogenómico de poblaciones diversas y fortalecer la justificación científica para la implementación clínica de la farmacogenómica en los sistemas sanitarios.  

Que cerca el 25 % de los participantes tengan variantes farmacogenéticas accionables para algún fármaco en la cohorte de All of Us es relevante y apoya la necesidad de estudios de coste-eficacia para saber si estrategias de cribado de farmacogenética y alertas en la historia clínica puedan ser, en un futuro, de utilidad.