Encuentran una diana terapéutica que acerca el objetivo de prevenir la metástasis cerebral y evitar recaídas

Es un muy buen trabajo que habrá requerido un gran esfuerzo, como en parte se refleja por el número de autores, y ha usado ingentes recursos para respaldar todo el experimental. Creo que vale la pena reportarlo. Sus conclusiones preclínicas creo yo que son relevantes, a pesar de potenciales críticas que se le pudieran hacer (pero ya ha pasado por un peer review en un journal exigente). Lo que no veo tan claro es su aplicabilidad clínica o cómo perfilarla en los contextos terapéuticos actuales.  

Puntos que a mí no me gustan: 

1. No queda clara la distinción entre dormant cells y las premetastáticas, y la acción de la vía descrita y su modificación en las primeras es incierta. Esta consideración es importante a la hora de plantear la duración del tratamiento, si pierden la quiescencia y cuándo lo hagan, dependerá de esta vía. 
2. Relacionado con esto, no es lo mismo una ventana biológica para el tratamiento que una ventana clínica identificable. 
3. La situación de uso postquirúrgico no me convence, la RT postquirúrgica para evitar la recaída y su eficacia está ya más que probada y posicionada. Aquí no le veo utilidad ni desarrollo inmediato a este hallazgo, a pesar de ser uno de sus modelos. 
4. No hay que olvidar que los tratamientos sistémicos conllevan toxicidad, en situaciones en las que igual el paciente está paucisintomático o asintomático por su enfermedad de base. Asimismo, se ha de ver si hay tolerabilidad si se ha de combinar con otro tratamiento para su tumor primario, por lo que cuándo y cómo prevenirlas con esta nueva aproximación es importante y obviamente, por el carácter mecanístico de esta investigación, no se ha abordado. 
5. Siempre hay el riesgo de salto de modelos (más menos artefactuales, todos ellos), pero hay una pseudovalidación con muestra de paciente. A pesar de esto, vale la pena explorar clínicamente el hallazgo, siempre que se defina bien cuándo y en qué situaciones. 
6. Tendría que quedar claro en la nota que los resultados proceden de modelos experimentales y muestras humanas cultivadas en laboratorio, no de pacientes tratados. No se pueden generar falsas expectativas a los pacientes en curso, queda desarrollo clínico relevante por delante antes de su posible aplicabilidad. La posibilidad de prevenir metástasis o resiembras sigue siendo una hipótesis clínica, que requieren ensayos, no una certeza. 
7. En este sentido, evitaría afirmaciones exageradas como que las micrometástasis pueden ser eliminadas y que los fármacos acabaron con estas. Los experimentos muestran reducción de la carga metastásica, pero no prueban una erradicación completa y duradera. Utilizaría una expresión como 'reducen la viabilidad o la progresión de micrometástasis en modelos experimentales'. 

¿Refleja la nota el estudio con precisión? 

“Está bastante ajustada, aunque hay un par de frases que me parecen sobreestimadas, sobre todo en lo que se refiere a las implicaciones terapéuticas". 

¿Es un estudio de buena calidad? ¿Sostienen los datos las conclusiones? 

“Es un trabajo excelente que responde a una pregunta biológica muy difícil de abordar. Los autores recurren a una gran variedad de técnicas y de muestras, tanto in vitro como in vivo, tanto de modelos animales como de muestras humanas. Es asombroso el grado de coordinación que ha adquirido el IP [investigador principal] de varios centros clínicos para conseguir dichas muestras, sobre todo la cohorte de autopsias, que es especialmente valiosa para este estudio. Los datos apoyan bien la existencia de una ‘pausa’ que ayuda a las células metastásicas a sobrevivir en el cerebro. Me parecen robustos en cuanto al mecanismo de control de esa pausa de las células metastásicas y posibles moduladores farmacológicos y genéticos. Me parece algo más débil el paralelismo con el mecanismo de reactivación de los tumores tras la extirpación quirúrgica, creo que esa parte requiere estudios futuros para confirmarse”. 

¿Cómo encaja con la evidencia existente? 

“Tanto el grupo del Dr. Valiente como otros grupos ya habían descrito mecanismos iniciales de extravasación e inicio de la metástasis, aunque ahora se va un paso más allá y se describe un paso intermedio que hasta donde yo sé no se había descrito”. 

Factores de confusión y limitaciones 

“Los autores describen con honestidad algunas de sus limitaciones científicas y técnicas en la discusión. La principal sería la aplicación traslacional, al no existir biomarcadores que permitan detectar los pacientes con micrometástasis. Aparte de las que ellos describen, me parece que es una limitación que el estudio se inicie con muestras de pacientes que son del mismo tipo tumoral, que los tejidos de la cohorte británica sean todos de cáncer de pulmón. Dado que dichas muestras son el inicio del trabajo, supone un riesgo para su extrapolación a otros tipos de metástasis, aunque es cierto que también hacen varios experimentos en muestras de la cohorte RENACE, que ya sí son de varios tipos tumorales. Otra limitación importante es que las dos dianas moleculares principales descritas en detalle, MYC y MXD4, no tienen inhibidores farmacológicos descritos, por lo que los autores sugieren mecanismos downstream que podrían estar siendo modulados por dichas proteínas. Presentan resultados que van en esa línea, pero quizás es la parte más débil a nivel mecanístico”. 

Implicaciones para el mundo real 

“Estoy de acuerdo con el Dr. Valiente en que este estudio sienta las bases para vías de investigación encaminadas a frenar las micrometástasis, y, por tanto, prevenir que lleguen a formar tumores agresivos en el cerebro. Como no se puede concebir el tratar todos los pacientes con cáncer con fármacos de manera preventiva, habría que, en paralelo, caracterizar biomarcadores (en sangre o radiológicos) que distingan la aparición temprana de las micrometástasis. Asimismo, habría que seguir investigando si ese mecanismo se aplica al crecimiento de los tumores tras la cirugía. Es cierto que esa aplicación es más factible a corto-medio plazo, pero en mi opinión, requiere una validación más profunda. 

Otra implicación que los autores no exploran es que dicho mecanismo podría quizás también ser relevante para entender la resistencia de esas micrometástasis al estrés inducido por la radioterapia, que reciben los pacientes tras la cirugía. 

El trabajo abre una vía prometedora, pero todavía no permite prevenir metástasis en pacientes. Para hacerlo habría que identificar primero a quienes tienen micrometástasis y validar la eficacia y seguridad de los tratamientos. Sería interesante estudiar también si esta pausa influye en su respuesta a la radioterapia”.