La plataforma DIAN-TU fue una propuesta revolucionaria clave para estructurar una investigación tan compleja como el análisis de terapias en los casos familiares de enfermedad de Alzheimer. 

La evidencia actual indica que los tratamientos modificadores de la enfermedad tienen una mayor eficacia en pacientes en etapas más iniciales de la enfermedad (y con una menor patología tau en el cerebro). Actualmente se están evaluando en ensayos de fase 3 fármacos que eliminan el amiloide de una manera mucho más efectiva en población preclínica con alzhéimer esporádico (no familiar). Es el caso de los ensayos con anticuerpos monoclonales como donamemab o lecanemab, que se completarán en 2027 y 2028, respectivamente.  

El estudio que ahora se publica está realizado con una molécula con peores propiedades de farmacodinámica que otras moléculas (por ejemplo, lecanemab, donamemab, trontinemab, remternetug). La dificultad de reclutamiento para estos estudios en pacientes con enfermedad de alzhéimer familiar marca la capacidad para observar diferencias significativas entre grupos.

Es un estudio muy interesante. Se trata de la prolongación en fase abierta de un ensayo que salió negativo (por poca progresión de los sujetos incluidos, principalmente) en pacientes portadores de una mutación que condiciona el desarrollo de enfermedad de Alzheimer en edades jóvenes.  

Estas mutaciones son raras y por eso en el ensayo se incluye tanto gente sintomática leve como asintomática para llegar a un número de sujetos que sigue siendo bajo, pero con el que se pueden hacer ya más cosas, aunque dificulta la interpretación. Esta fase abierta se suspendió precozmente cuando salieron los resultados del gantenerumab en alzhéimer esporádico (estudios Graduate I y II) por decisión del promotor.  

Metodológicamente hay cosas que se pueden criticar: cómo se han hecho los grupos para el análisis según habían recibido o no gantenerumab durante el ensayo previo, cómo se hace la escalada de dosis, la suspensión precoz del ensayo, etc., (los propios autores lo identifican acertadamente en las limitaciones del estudio). Esto dificulta la obtención de datos ‘definitivos’, al complicar el análisis estadístico y reducir la posibilidad de hallazgos significativos.   

Mis conclusiones: 

1. El gantenerumab, un anticuerpo monoclonal que ha demostrado una modesta reducción del amiloide cerebral tanto en esta población como en alzhéimer esporádico, cuando se da a dosis altas y de forma prolongada (media de ocho años) en fases preclínicas de la enfermedad (asintomáticos pero portadores de la mutación) reduce el riesgo de progresión clínica respecto a los controles. Esto no se había descrito hasta ahora con ninguno de los fármacos que se habían probado. Son indicios de que se modifica el curso natural de la enfermedad. Habrá que ver qué pasa cuando se utilicen fármacos antiamiloides más potentes. 

2. Además del beneficio clínico en el menor riesgo de progresión en ese grupo de sujetos tratados, se observa una respuesta biológica consistente en los biomarcadores medidos, indicativo de que el tratamiento antiamiloide, incluso con un fármaco de moderada potencia, modifica aspectos biológicos de la enfermedad. 

3. Las claves para estos hallazgos, según mi punto de vista, son el inicio muy precoz (en fase presintomática) y la duración prolongada del tratamiento. Esto probablemente sea necesario en esta población por la naturaleza genética de la enfermedad, pero también puede ser porque el efecto antiamiloide del gantenerumab es modesto y necesita más tiempo para reducir de forma significativa el amiloide cerebral. El punto del tratamiento precoz, en fase presintomática, me parece extrapolable al alzhéimer esporádico, apuntando a que cuanto antes tratemos en la enfermedad más podemos cambiarla, pero el tema de la duración del tratamiento no me atrevería a extrapolarlo a la enfermedad de Alzheimer esporádica (por el fármaco usado y el mecanismo genético presente en esta población concreta).  

Por tanto, los datos, aunque muy valiosos por tratarse de una población especial, solo permiten sacar conclusiones parciales. Pero sí que nos dan pistas para lo que puede pasar en este grupo de portadores de mutación y en el alzhéimer esporádico, y la importancia que puede tener el tratamiento en fases muy precoces, incluso antes de la aparición de los síntomas, en la enfermedad de Alzheimer. Este punto será clave en los próximos años. 

Los hallazgos habrá que confirmarlos en otros ensayos clínicos aleatorizados con fármacos antiamiloides más potentes, como el lecanemab y donanemab u otros de nueva generación. Ya hay ensayos en marcha con estos tratamientos en poblaciones presintomáticas, tanto con mutaciones genéticas como en alzhéimer esporádico. Este punto será clave en los próximos años.