Las mutaciones del ADN mitocondrial en los ovocitos no aumentan con la edad

Las mitocondrias, conocidas como las “centrales energéticas” de la célula, juegan un papel esencial en la salud celular. Las mutaciones en su ADN (ADN mitocondrial o ADNmt) se han asociado a diversas enfermedades y han sido ampliamente estudiadas en el contexto de la fertilidad femenina, dada su influencia en la calidad de los ovocitos. 

Con el paso del tiempo, las células humanas acumulan mutaciones somáticas, y las mitocondrias, debido a su naturaleza, son particularmente susceptibles. Esto da lugar a un fenómeno conocido como heteroplasmia, en el que coexisten múltiples variantes del ADNmt dentro de una misma célula.  

Este reciente estudio dirigido por Arbeithuber y colaboradores analizó estas mutaciones utilizando ovocitos individuales y muestras somáticas (como sangre y saliva) de las mismas mujeres en distintas etapas de su vida. Para ello, emplearon una innovadora técnica de doble secuenciación, que permitió por primera vez observar directamente las mutaciones en ovocitos no seleccionadas por el proceso de fecundación. 

Gracias a esta metodología, los investigadores lograron distinguir entre: 

• Mutaciones somáticas de novo, 

• Mutaciones de novo en la línea germinal, y 

• Mutaciones que ya estaban presentes y se segregaban en la línea germinal. 

La principal conclusión del estudio es contundente: las mutaciones mitocondriales aumentan con la edad en los tejidos somáticos, pero no en los ovocitos. Esto sugiere un mecanismo de preservación o selección en la línea germinal femenina que limita la acumulación de estas mutaciones a lo largo del tiempo. 

No obstante, otros trabajos han mostrado un aumento en la detección de heteroplasmia con la edad del individuo, fenómeno atribuido a procesos como la deriva genética. Por ejemplo, el estudio liderado por Kuiper et al. analizó más de mil individuos y observó un incremento longitudinal en la proporción de variantes deletéreas del ADNmt con la edad. 

Además, en investigaciones previas en modelos murinos, Arbeithuber y su equipo ya habían documentado un aumento de mutaciones de novo tanto en ovocitos como en tejidos somáticos con el envejecimiento. 

Sin embargo, sus hallazgos más recientes en humanos, publicados [anteriormente como preprint] en bioRxiv en diciembre 2024, confirman que, aunque existe una selección dependiente de la frecuencia en las mutaciones mitocondriales, su acumulación no está asociada a la edad en los ovocitos humanos. 

Este tipo de estudios profundiza en el entendimiento de cómo se mantiene la integridad genética mitocondrial en la reproducción humana y abre nuevas líneas de investigación sobre la fertilidad, el envejecimiento y la medicina mitocondrial.

Este nuevo estudio aporta importantes novedades sobre el ADN de las centrales energéticas de la célula, las mitocondrias, y sobre cómo se comporta en los óvulos de las mujeres y cómo se relaciona con la edad. Esta investigación es especialmente relevante en el contexto demográfico europeo actual y, en particular, en España, donde se observa una tendencia creciente hacia la maternidad tardía, junto con el uso cada vez más extendido de las técnicas de reproducción asistida en todo el mundo. La buena noticia es que, a diferencia de lo que ocurre en otros tejidos del cuerpo, como la sangre o la saliva, donde las mutaciones del ADN mitocondrial (ADNmt) aumentan con la edad, los ovocitos humanos no acumulan más mutaciones [en su ADNmt] a medida que las mujeres envejecen, al menos entre los 20 y los 42 años. Esto sugiere que el ADNmt de los ovocitos está protegido contra el envejecimiento y su posible impacto negativo en la función celular. Los investigadores creen que esto se debe a un proceso denominado 'selección purificadora', una especie de control de calidad que elimina las variantes problemáticas de los óvulos. 

El estudio también contribuye a la comprensión de un concepto clave de la biología mitocondrial: el 'cuello de botella' mitocondrial en la línea germinal. En este proceso, de los miles de copias de ADNmt que porta una madre, solo un número muy reducido se transmite a sus óvulos, como si todo se filtrara a través de un embudo. Este proceso es fundamental para la herencia del ADN mitocondrial. Los investigadores estimaron que el tamaño de este 'embudo' es de unas 909 unidades de ADN mitocondrial para todas las mutaciones hereditarias. Sin embargo, para las mutaciones más comunes, el cuello de botella es mucho más estrecho, lo que indica que las mutaciones comunes están sujetas a un tipo diferente de presión selectiva.

Otro detalle tranquilizador es que el tamaño de este cuello de botella no cambia significativamente con la edad de la madre. Todo esto ha sido posible gracias a una tecnología de secuenciación de ultra alta precisión llamada 'secuenciación dúplex', y confirma los hallazgos previos sobre la dinámica del cuello de botella realizados con técnicas de menor precisión.  

En general, este estudio es tranquilizador para las personas que intentan concebir hijos a edades más avanzadas, porque, aunque las anomalías cromosómicas aumentan con la edad materna, por lo menos no deben esperar un mayor nivel de mutaciones en su ADN mitocondrial debido a su edad avanzada. Sin embargo, es importante tener en cuenta las limitaciones a la hora de generalizar estos hallazgos: el estudio se basó en una muestra relativamente pequeña de 22 mujeres, y solo 8 en el grupo de mayor edad, con un total de 80 ovocitos analizados, lo que limita la potencia estadística para detectar aumentos sutiles. Es importante destacar que todas las participantes se sometieron a tratamientos de fecundación in vitro (FIV) con estimulación ovárica controlada, y que los ovocitos utilizados para el estudio eran predominantemente inmaduros. Esta población específica y el proceso de estimulación hormonal, como también reconocen los autores, requieren estudios futuros con muestras más amplias y diversas para confirmar y ampliar estos resultados tranquilizadores.