La desproporción oferta/demanda es un fenómeno universal en todo tipo de trasplantes de órganos, pero es especialmente angustiosa en el caso del hígado por ser el más demandado después del riñón y porque, a diferencia de este, carece de alternativas del tipo de la diálisis y tiene, por tanto, carácter vital. Por ello, el trasplante de hígado es hoy por hoy la única solución a todo tipo de enfermedades hepáticas en situación terminal. 

La línea de investigación que plantea este artículo podría llegar a ser revolucionaria ya que, de llevarse a cabo en todos sus términos y poder aplicarse a la clínica, supondría disponer de un tratamiento eficaz para la fibrosis hepática, que es una vía final común de la mayoría de las hepatopatías. Representaría, por tanto, una solución para miles de enfermos sin acceso al trasplante. 

El método supone la utilización en ratones de células iPS pluripotentes para la creación de ‘brotes hepáticos’ (liver buds) que, una vez fusionados para formar organoides son susceptibles de ser trasplantados al animal, produciendo una mejoría de la función hepática en animales con fibrosis hepática químicamente inducida. Estos organoides hepáticos muestran una fuerte capacidad regenerativa, mejoran la fibrosis gracias a la acción de los macrófagos y son capaces de desarrollar sus propias estructuras como conductos biliares y vasos sanguíneos, así como de establecer conexiones con el órgano original del animal. 

Aunque con la cautela que significa ser un estudio en animales de experimentación y referirse tan solo a una forma concreta de hepatopatía experimental, esta línea de investigación, que sigue a trabajos previos del mismo equipo con una trayectoria bastante sólida, abre un camino con grandes posibilidades en la búsqueda de alternativas al trasplante y de paliar por tanto la escasez de órganos. 

El trabajo es de alta calidad y muy interesante desde el punto de vista científico y social. Utiliza una metodología sólida, incluyendo experimentos bien diseñados y controles adecuados. Es un estudio preclínico realizado en modelos animales inmunodeficientes de rata y ratón para investigar el efecto terapéutico del trasplante de organoides hepáticos derivados de células madre pluripotentes inducidas humanas (hiPSC-LOs) en la fibrosis hepática, a través de sus roles inmunomoduladores sobre los macrófagos (MFs). Dichos organoides fueron creados mediante la fusión de múltiples brotes/yemas hepáticas derivadas de células madre pluripotentes inducidas humanas (hiPSC-LBs) y compuestas por diferentes tipos de células, incluidas hepatocitos (células principales del hígado), células endoteliales (que forman los vasos sanguíneos) y células mesenquimales (que proporcionan soporte estructural). Parte de este equipo de científicos japoneses liderados por Hideki Taniguchi (Nature, 2013) ya habían observado que las hiPSC-LBs era capaces de crear redes endoteliales incipientes y funcionales, siendo algo esencial para un injerto exitoso. Así, siendo más ambiciosos, su intención en este artículo fue escalar el proceso, hasta construir hiPSC-LOs, y trasplantarlos en modelos de fibrosis inducida químicamente para promover la generación de nuevo tejido hepático y recuperar la función. Los hiPSC-LOs tienen una estructura más compleja, desempeñan funciones hepáticas clave y tras el trasplante, fueron capaces de crear una vasculatura adecuada y un sistema de conductos biliares (a las dos semanas del trasplante), siendo comparables al hígado fetal de mitad de gestación, en términos de histología y funciones. 

Tras la elaboración de los hiPSC-LOs y su caracterización histológica, molecular (expresión génica) y funcional (superior en comparación con los hiPSC-LBs convencionales para la actividad de la ornitina transcarbamilasa, la secreción de albúmina humana, la secreción de transferrina y la depuración de amoníaco) realizaron trasplantes en la superficie hepática de los modelos preclínicos de fibrosis hepática, con una formación exitosa de un tejido hepático funcional en la superficie del hígado. El trabajo pone de manifiesto una mejora significativa en las tasas de supervivencias, en parámetros bioquímicos, en la función hepática y en la reducción de la fibrosis, a través de una polarización de macrófagos hacia el fenotipo antiinflamatorio M2 en el microambiente hepático. 

El estudio se alinea bien con la evidencia existente en cuanto a la utilización de células madre y organoides para la regeneración de tejidos y órganos. Aporta novedades significativas al demostrar que los hiPSC-LOs no solo pueden integrarse en el hígado huésped y mejorar su función, sino que también pueden inducir la polarización de macrófagos M2, lo que es crucial para la reducción de la fibrosis. Este enfoque innovador ofrece una alternativa prometedora a los trasplantes de hígado, especialmente dado el desafío global de la escasez de órganos donantes. 

Las implicaciones de este estudio son potencialmente revolucionarias. Si los resultados pueden ser replicados y validados en estudios clínicos, los hiPSC-LOs podrían ofrecer una alternativa viable a los trasplantes de hígado. Esto no solo aliviaría la carga sobre la lista de espera para trasplantes de órganos, sino que también ofrecería una solución menos invasiva y posiblemente más segura para pacientes con enfermedades hepáticas terminales. 

Principales limitaciones: 

• Modelos animales inmunodeficientes: El uso de modelos animales inmunodeficientes puede limitar la extrapolación de los resultados a humanos con un sistema inmunitario funcional. La respuesta inmunológica en humanos podría diferir significativamente. 
• Duración del estudio: La observación a corto plazo puede no revelar efectos adversos o complicaciones a largo plazo, como la formación de tumores o la integración a largo plazo del injerto. 
• Diferencias entre modelos de fibrosis inducida químicamente y enfermedades humanas: Los modelos de fibrosis hepática inducida químicamente no recrean completamente la patología humana de enfermedades hepáticas crónicas como la NASH (esteatohepatitis no alcohólica), lo que puede limitar la relevancia clínica de los hallazgos. 
• Heterogeneidad de los organoides: La variabilidad en la composición y maduración de los organoides puede afectar la reproducibilidad y consistencia de los resultados, lo cual es una limitación común en los estudios de organoides. 
• Escalabilidad y producción en masa: La producción a gran escala de organoides hepáticos con características consistentes es un desafío, lo que podría limitar la aplicabilidad práctica y clínica de la tecnología. 
• Seguridad y Evaluaciones Preclínicas: Aunque no se detectaron tumores en el estudio a corto plazo, se requieren evaluaciones de seguridad más exhaustivas a largo plazo, incluyendo estudios de toxicidad, tumorigenicidad y farmacocinética. 

Finalmente, cabe enfatizar que el estudio no fue aleatorizado ni a doble ciego, lo que podría reducir su validez interna al generar sesgos en la asignación de tratamiento, así como sesgos en el observador que podrían influir en la evaluación y análisis de los datos, entre otros. 

En conclusión, el artículo destaca importantes contribuciones al campo de la medicina regenerativa y propone una alternativa terapéutica innovadora (trasplante de organoides hepáticos en la superficie hepática) como medida para mejorar la función hepática y disminuir la fibrosis, mejorando las tasas de supervivencia en los modelos animales utilizados. Esto abre un camino de esperanza para el tratamiento de múltiples patologías hepáticas, especialmente aquellas cuya vía final común es la cirrosis hepática con insuficiencia hepática severa.