Mientras esperamos desextinguir un mamut lanudo tenemos ya un ratón lanudo. Hay investigadores que no dan puntada sin hilo. Son capaces de llevar a cabo y completar las ideas más fantasiosas y extravagantes que podamos imaginar. Ideas que el resto de mortales descartamos por imposibles o inviables. Para estos investigadores no hay nada imposible. La convicción de tener la respuesta a los problemas, su perseverancia y tozudez suelen granjearles éxitos que la comunidad científica aplaude entre sorprendida y desconcertada. Este es el caso de George Church, genetista de Harvard, fundador de numerosas empresas y visionario.  

Church fue quien en 2015 consiguió eliminar todas y cada una de las 62 integraciones de retrovirus porcinos en el genoma del cerdo que limitaban su uso para xenotrasplantes, usando las herramientas CRISPR de edición genética. Church fue también quien en 2017 codificó y almacenó cinco fotogramas de la primera película que se rodó a finales del siglo XIX (una yegua galopando) en el genoma de bacterias, usando también CRISPR. Y Church es también quien fundó, junto a Ben Lamn, en 2014 una empresa de nombre tan apabullante (Colossal) como el objetivo que se propusieron: la desextinción del mamut lanudo, un paquidermo cuyos últimos individuos desaparecieron hace unos 4.000 años, de una isla al norte de Siberia. Y con una justificación no menos sorprendente: combatir el cambio climático.  

Y ahora anuncia la creación de un ratón lanudo con algunas características propias del mamut, detalladas en un preprint, todavía no publicado en alguna revista científica revisada por pares. Puede sorprender de nuevo Church con este experimento. Sin embargo, tiene su lógica como intentaré explicar a continuación. 

El animal vivo más cercano, evolutivamente, al mamut lanudo es el elefante asiático. A partir del ADN obtenido de diversos cadáveres de mamuts que han permanecido congelados y relativamente bien conservados durante miles de años en la tundra siberiana, la empresa Colossal ha podido obtener un genoma de alta calidad del mamut, para compararlo con el del elefante asiático. Hay unos 500.000 cambios entre los dos genomas que Church y sus colegas quieren ir incorporando, uno a uno, mediante las herramientas CRISPR, usando como material de partida células de elefante asiático en cultivo. Esto les va a llevar algún tiempo, y solo es el primero de los retos técnicos que deberán resolver. Después deberán reconstruir embriones de mamut usando óvulos de elefanta asiática y núcleos de las células editadas mediante transferencia nuclear (clonación) y gestarlos, seguramente en algún sistema extrauterino, que todavía está por inventar, mejorando los sistemas existentes hoy en día que permiten mantener la gestación y el crecimiento fuera del útero materno en corderos y en bebés prematuros. Todo esto va a llevar bastante tiempo, imprevisible de calcular. Y por eso necesitan éxitos intermedios que justifiquen su proyecto y les permitan avanzar, demostrando, con experimentos mucho más simples, que es posible editar el genoma de un animal para incorporarle características seleccionadas.  

Church, junto a los investigadores de Colossal, ha aplicado diferentes versiones de la tecnología de edición genética CRISPR (tanto las herramientas de primera generación, descritas inicialmente por Emmanuelle Charpentier y Jennifer Doudna, como las de segunda generación, los editores de bases, descritos por David Liu) sobre diversos genes del ratón (hasta 10), modificándolos o inactivándolos, reproduciendo algunas de las variantes genéticas encontradas en el mamut que le permitieron resistir las gélidas temperaturas de su tiempo. También han recurrido a una estrategia clásica de inactivación de genes en células troncales pluripotentes embrionarias. Todos estos abordajes, en paralelo, les han permitido generar numerosos ratones, con diferentes combinaciones de genes editados (el ratón que acumula más mutaciones tiene siete genes editados), que muestran un aspecto y características que recuerdan a las del mamut lanudo.  

Así pues, la inactivación del gen Mc1r cambia el color oscuro del pelo y lo torna amarillento, rojizo, como tienen las personas y los animales pelirrojos, como tenía el mamut. La inactivación del gen Fgf5 provoca que el pelo crezca hasta una longitud tres veces más larga de lo normal. La inactivación de los genes Fam83g, Fzd6, Tgm3, Astn2, Krt25, Tgfa y Krt27 altera el patrón de crecimiento del pelo, que empieza a curvarse, con rizos, y a hacerse más grueso, como tenía el mamut. El aspecto final del ratón así editado es el de un ratón lanudo, con un pelo de textura gruesa, largo, rizado y pelirrojo, similar al que tenía el mamut, y seguramente mucho más preparado para resistir las bajas temperaturas que los ratones silvestres no modificados.  

También han editado el gen Fabp2, que participa en el metabolismo de lípidos y que se supone contribuía al almacenamiento de grasa corporal suficiente para aislarse del frío y nutrirse durante los largos inviernos. De momento los ratones lanudos con este último gen todavía no acumulan más peso que sus hermanos no modificados, lo cual sugiere que serán necesarias otras modificaciones génicas para adquirir esta característica.  

Naturalmente, cada experimento de edición conlleva un cierto riesgo de modificaciones genéticas incontroladas en otros lugares parecidos del genoma, problema que estos investigadores han intentado limitar al máximo seleccionando guías RNA muy específicas que solamente dirijan la edición CRISPR en los genes previstos. Sin embargo, al editar muchos genes a la vez estos riesgos se multiplican también. Algo que tendrán que tener muy en cuenta cuando deban abordar no una decena sino miles de ediciones genéticas, para convertir un genoma de un elefante asiático en un genoma de mamut.  

En definitiva, este experimento que reportan Church y los investigadores de la empresa Colossal permite demostrar su capacidad para introducir cambios genéticos precisos en un ratón, derivados de las diferencias genéticas encontradas en el genoma del mamut. No, todavía no han desextinguido ningún mamut, pero sí que han mostrado el efecto que tienen algunas variantes genéticas encontradas en el genoma del mamut usando ratones como sistema experimental de validación de los efectos que producen dichas mutaciones. Un nuevo éxito incontestable de Church que vuelve a demostrar su excelencia técnica para dejar boquiabiertos tanto a sus seguidores como a sus críticos.

La ingeniería genética en ratones se ha realizado durante mucho tiempo utilizando, desarrollando y probando una variedad de tecnologías. Estas modificaciones incluyen la introducción de rasgos de otras especies, como los conocidos «ratones humanizados» que se han utilizado para la investigación relacionada con los rasgos y enfermedades humanas.  

La decodificación del genoma de una especie extinta para identificar genes específicos asociados a rasgos particulares también se ha realizado anteriormente, en la que las características físicas de los humanos antiguos se han deducido de sus datos genómicos.  

Quizás la novedad aquí es utilizar ratones para confirmar las suposiciones sobre las correlaciones entre genes y rasgos específicos. El comunicado de prensa da la impresión de que se introdujeron genes de mamut en ratones, pero del preprint se desprende que la edición genómica en estos ratones consiste en inducir la pérdida de función de varios genes simultáneamente. La elección de estos genes proviene de mutaciones espontáneas observadas en ratones que afectan a rasgos como el pelaje y de análisis comparativos de genomas de elefantes y mamuts que revelan una pérdida de función similar en algunos de estos genes. 

La capacidad de utilizar ratones para examinar y probar las relaciones entre genes y rasgos y las hipótesis sobre las características físicas utilizando específicamente genomas de organismos extintos podría resultar útil, pero en general no es particularmente novedosa. 

Con el objetivo a largo plazo de avanzar en la desextinción del mamut, el equipo ha conseguido alterar varios genes de ratones en un solo paso. Eligieron estas alteraciones genéticas basándose en gran medida en lo que sabemos sobre los ratones, en lugar de en lo que sabemos sobre los mamuts. Este enfoque produjo ratones muy peludos con un pelaje que se asemeja al de los restos de mamut lanudo que encontramos hoy en día. Aunque los ratones tienen un llamativo pelaje dorado, por lo demás están sanos, lo que indica que el método utilizado no es perjudicial. Sin duda, se trata de un avance en la aceleración del ritmo de modificación genética hacia los numerosos cambios que distinguen a una especie de otra, aunque no está claro que estos cambios por sí solos puedan transformar a un elefante relativamente lampiño en un animal lanudo. También sería necesario seguir trabajando en la síntesis o la comprensión del genoma del mamut para ir más allá de estas características superficiales y generar un animal que, por ejemplo, tuviera el comportamiento adecuado para vivir en condiciones árticas. Este artículo informa de un avance importante no solo para la desextinción, sino para la cría de animales en general. 

Ver estos ratones es un poco como mirar al pasado, pero con un telescopio muy selectivo. Esta tecnología ofrece una oportunidad emocionante para poner a prueba algunas de nuestras ideas sobre organismos extintos. 

Es un trabajo interesante, pero la idea de que podamos traer de vuelta algo de la extinción es una falsa esperanza. 

Lo que se ha hecho aquí no es trivial, pero de las diez mutaciones diferentes introducidas en los ratones, solo unas pocas provocan que el gen del ratón se acerque a un gen de mamut conocido. El resultado muestra que es posible manipular genéticamente muchos genes a la vez y seguir produciendo algunos ratones vivos al final del proceso. Los investigadores han conseguido orientar el genoma del ratón en la dirección de un genoma de mamut, lo cual es una novedad. 

Si tenemos una idea de lo que un gen podría hacer en un mamífero extinto, esta tecnología puede producir resultados potentes introduciendo una secuencia muy similar en un ratón. Pero en este caso concreto, la mayoría de las mutaciones se eligen solo porque ya se sabe que hacen que los ratones tengan el pelo más largo, más áspero y más ondulado. En teoría, se podrían producir ratones así simplemente cruzando ratones con pelo raro. 

En teoría, se podría introducir un gen de vellosidad en un elefante y este se parecería bastante a un mamut, pero no sería un mamut en ningún sentido significativo. Los elefantes serían una especie terrible para hacer esta investigación: son enormes, tienen largos períodos de gestación y requieren un alojamiento y cuidados muy especializados. El ratón es un animal de laboratorio brillante, y sabemos mucho sobre el genoma del ratón y cómo alterarlo eficazmente.  

Hay que saber un poco cómo podrían funcionar los genes extintos. Por ejemplo, ya se sabía que los genes del color y la textura del pelaje eran similares en el mamut y el ratón. Ser capaz de crear e introducir un gen de ratón que sea algo similar al del mamut abre una nueva forma de ver la genética evolutiva. 

“Colossal ha anunciado que ha criado con éxito ratones lanudos, y este es un momento decisivo en su misión de crear genéticamente un elefante adaptado al Ártico, también conocida como "recuperar al mamut". 

El equipo de Colossal realizó una serie de cambios genéticos conocidos como knock outs en ratones de laboratorio que ya se sabe que producen pelajes más largos, gruesos, ondulados o lanosos en los ratones. También realizaron un cambio conocido por causar el color rubio en el pelo de los ratones. 

El resultado, por lo tanto, de varios ratones lanudos a partir de estos cambios genéticos no es sorprendente: los ratones lanudos se han producido en laboratorios y por criadores de ratones muchas veces antes".  

¿Genes similares a los del mamut? 

"Tres de los cambios genéticos realizados en algunos de los ratones se inspiraron en el ADN del mamut lanudo, pero solo muestran efectos en ratones. Los ratones no fueron editados para tener una copia precisa de los genes del mamut, y es posible que estas ediciones hayan tenido un efecto similar tanto en ratones como en mamuts (ya sea deteniendo el funcionamiento del gen o cambiando la forma en que funcionaba), pero no podemos estar seguros de ello.  

Tampoco es posible saber qué impacto tuvieron estos cambios inspirados en los mamuts, si es que tuvieron alguno, en el ratón lanudo debido a otras ediciones genéticas realizadas al mismo tiempo". 

¿Estamos un paso más cerca de "recuperar al mamut"?  

"Un mamut es mucho más que un elefante con abrigo de piel. Aunque sabemos mucho sobre la genética de los ratones, sabemos mucho menos sobre los mamuts y los elefantes. Todavía no se sabe qué secciones del genoma son vitales para lograr las características necesarias para que un elefante pueda vivir en el círculo polar ártico. Los genes que están relacionados con el pelaje y la grasa en animales bien estudiados como los ratones son objetivos obvios, pero el diablo está en los detalles. ¿Y qué hay de otros rasgos que son igualmente importantes? ¿Qué partes del genoma sustentan los cambios en los dientes y la mandíbula que podrían ser necesarios para adaptarse a una dieta ártica, por ejemplo? (Los dientes de mamut estaban claramente bajo una fuerte presión evolutiva para adaptarse a su dieta). ¿Qué hay de las cosas que aún no hemos descubierto, cosas que no sabemos que no sabemos?  

A menos que decidas hacer TODAS las modificaciones necesarias en el genoma, solo vas a crear una aproximación burda de cualquier criatura extinta, basada en una idea incompleta de cómo debería ser. Nunca vas a resucitar a un mamut. 

Los experimentos del ratón lanudo de Colossal también muestran que los intentos de desextinción están plagados de fracasos: la mayoría de los embriones editados genéticamente no dieron lugar a crías vivas (menos del 10 %), y muy pocos de los nacidos fueron editados con éxito para todos los genes objetivo. Esto es para experimentos que hicieron un pequeño número de cambios relativamente simples (pérdida de función) en genes bien conocidos, utilizando un animal de laboratorio modelo como sustituto. 

La ingeniería de un elefante similar a un mamut presenta un desafío mucho mayor: el número real de genes que probablemente estén involucrados es mucho mayor, los genes se conocen menos (y aún deben identificarse) y el sustituto será un animal con el que normalmente no se experimenta. Incluso si las tasas de éxito son similares a las observadas en los ratones lanudos (y es muy posible que sean inferiores, dado el mayor número de modificaciones y de incógnitas), probablemente habrá que tener varios embarazos antes de que nazca una cría exitosa. Esto equivale a un número muy elevado de madres sustitutas o, dado que los embarazos de elefantes duran aproximadamente dos años, a un tiempo muy largo. La desextinción del mamut no parece estar en el horizonte en un futuro próximo". 

Consideraciones éticas 

"Los experimentos con ratones lanudos de Colossal muestran que el efecto físico de la edición del genoma no puede observarse hasta la etapa de experimentación con animales. Esto también será cierto en los elefantes. 

Aunque se le llame "desextinción del mamut lanudo", lo que se propone es un experimento para probar el efecto de ciertas ediciones genéticas en la apariencia de los elefantes. 

Para los ratones de estos experimentos, el riesgo era pequeño: el efecto de estas ediciones genéticas ya se conocía y no era probable que causaran riesgo o sufrimiento al sustituto o al cachorro. No sabemos el riesgo que conlleva para los elefantes, pero podría ser muy alto.  

Sabemos que la gestación subrogada es una carga para la madre y que los embarazos de elefantas en cautiverio conllevan riesgos incluso en circunstancias normales. Poner tal carga de riesgo en una elefanta subrogada en pos de un experimento que, en el mejor de los casos, producirá un simulacro de mamut lanudo, es injustificable”.