Hay una hipótesis, en principio plausible mientras no se demuestre lo contrario: la posible acción positiva del sistema GnRH sobre la cognición (además de las conocidas acciones propiamente endocrinas). El estudio trata de confirmar esa hipótesis y, al mismo tiempo, demostrar el beneficio que podría reportar a las manifestaciones de discapacidad cognitiva en las personas con síndrome de Down. 

El estudio preclínico se centra en el ratón Ts65Dn, uno de los varios modelos murinos de síndrome de Down. Ha sido el más utilizado hasta ahora, pero dista de ser el modelo perfecto (Klein JA and Haydar TF (2022) y Terapia farmacológica: Neurodesarrollo y Neurodegeneración en el Síndrome de Down). 

Los estudios realizados por los autores en este modelo en lo que se refiere al desarrollo del sistema GnRH son complejos y demostrativos en sus diversas vertientes. Considero algo floja la experimentación, precisamente, sobre la cognición en el ratón. 

Son decenas los productos ya experimentados en el ratón Ts65Dn que, habiendo mejorado a veces muy sustancialmente la función cerebral y las pruebas cognitivas en ese modelo, han fracasado después al trasladar la experimentación a las personas con síndrome de Down. De ahí la necesidad de probar siempre en otros modelos. 

El ensayo clínico es muy provisional y carece de las condiciones que se requieren para mostrar los efectos positivos con objetividad. Debería haber sido doble-ciego y comparado con placebo, y con un número mayor de sujetos. Me sorprende que Science haya aceptado esa parte del trabajo. 

En este trabajo los autores muestran que, con la edad, se produce una pérdida de neuronas que sintetizan la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) en un modelo de ratón de síndrome de Down, que los autores relacionan con la pérdida de capacidad cognitiva.  

La GnRH desempeña un papel principal en el control de la función reproductiva, pero su receptor se expresa además en el hipocampo, un área cerebral clave responsable de la cognición afectada por el envejecimiento y deteriorada en el síndrome de Down donde, sin embargo, su función no está bien definida.  

Los autores muestran de forma convincente la implicación de la GnRH en la función de regiones cerebrales relacionadas con el aprendizaje y la memoria como es el hipocampo. Al corregir la disminución de GnRH en los ratones trisómicos los autores rescataron los déficits funcionales en plasticidad y aprendizaje y memoria en el hipocampo. Dados los resultados positivos en ratón, también ensayaron la administración pulsátil de GnRH en un pequeño grupo (de solo siete personas) con síndrome de Down, en el que obtuvieron una mejora moderada en algunas pruebas cognitivas y detectaron, mediante estudios de neuroimagen funcional, un aumento en la conectividad funcional en algunas regiones del cerebro.  

Aunque ciertamente interesante y prometedor, yo sería cauta en anticipar acontecimientos, porque se necesitan más ensayos clínicos para demostrar su eficacia clínica real. En este momento se están llevando a cabo un número bastante importante de ensayos clínicos para mejorar la cognición en personas con síndrome de Down, algunos de los cuales dieron buenos resultados cuando se probaron en un número reducido de individuos, pero luego fallaron al aumentar el número de participantes. 

Desde hace años existe una amplia evidencia que demuestra el vínculo entre las gonadotropinas y el deterioro cognitivo relacionado con la edad, y también la enfermedad de Alzheimer, y trabajos recientes muestran que los análogos de GnRH pueden tener importantes efectos antiinflamatorios, que podrían ser beneficiosos tanto en enfermedad de Alzheimer como en síndrome de Down. De hecho, ya existe un ensayo clínico en mujeres con enfermedad de Alzheimer leve-moderada utilizando un agonista de la GnRH que demostró eficacia en un ensayo clínico de Fase II en mujeres con enfermedad de Alzheimer que, además, recibieron el inhibidor de la acetilcolinesterasa donepezilo. 

Los experimentos en ratones son elegantes y apoyan las hipótesis de los autores. Posiblemente la parte más débil sea el estudio clínico, en el que los autores solo evaluaron a siete personas con síndrome de Down. Por lo tanto, aunque ciertamente interesante y prometedor, debemos tener cuidado de no generar demasiadas expectativas entre las familias. Además, una de las advertencias es que, si bien los autores también ven deficiencias en ratones hembra, no incluyeron mujeres en su estudio clínico. 

Muchos estudios previos han identificado los mecanismos moleculares de los déficits del hipocampo en el síndrome de Down, y algunos también han arrojado resultados positivos en estudios clínicos. Sin embargo, la investigación del síndrome de Down se ha centrado principalmente en los genes que codifican proteínas, mientras que ahora sabemos que existen otros elementos reguladores genómicos que también podrían desempeñar un papel en los trastornos cerebrales. 

El hallazgo más interesante, desde mi punto de vista, es el desequilibrio que se encuentra en una red compleja de microARN, que los autores informaron previamente que regula la expresión de GnRH y la maduración de las neuronas de GnRH. Los microARN son una clase de ARN que desempeñan funciones importantes en la regulación de la expresión génica, y varios de ellos están codificados por el cromosoma 21. Por lo tanto, este trabajo sugiere que los elementos reguladores, como los microARN, pueden desempeñar un papel mecánico en la neuropatología del síndrome de Down.