El desarrollo embrionario humano es muy desconocido a partir de la implantación y formación de placenta, que ocurre alrededor del día 7,5 postfecundación. Sin embargo, estos días iniciales de formación del embrión son cruciales para explicar los problemas de fertilidad y falta de implantación de embriones aparentemente sanos. Hasta el momento, nuestro conocimiento derivaba de estudios en embriones de otros mamíferos, pero no todo es extrapolable directamente. La normativa de muchos países prohíbe el estudio in vitro de embriones humanos más allá de los 14 días cuando empieza la gastrulación del embrión y muchos procesos de formación de órganos. Una manera de solventar la falta de conocimiento sobre los embriones humanos es generar "embriones-like” o embrioides, a partir de cultivo de células embrionarias. En estos conjuntos de células, mediante manipulación genética, se puede conseguir que se produzca la diferenciación hacia distintos tejidos embrionarios y estudiar cómo se produce y si recapitula el desarrollo embrionario. 

Tanto el grupo de Jacob Hanna (Israel) como de Magdalena Zernicka-Goetz (Reino Unido y USA) llevan tiempo investigando el desarrollo embrionario inicial. Utilizan distintos métodos de agregación de células madre embrionarias con distintos perfiles de diferenciación (Zernicka-Goetz lo hace uniendo células transgénicas para distintos factores de diferenciación, mientras que Hanna utiliza células pluripotentes no modificadas, mezcladas con otras que sí están modificadas genéticamente). El resultado son embrioides humanos, o mejor, modelos sintéticos de embriones humanos que recapitulan características de la diferenciación de los estadios iniciales de un embrión.  

Ambos refieren la generación de saco amniótico (los tejidos extraembrionarios que proceden biológicamente del cigoto pero no forman parte del embrión). Los resultados, en formato de preprint, parecen apoyar que los modelos embrionarios derivados de células madre del grupo de Hanna son estructuralmente más parecidos a embriones, mientras que los del grupo de Zernicka-Goetz serían menos estructurados, pero la expresión de genes en estos embrioides daría apoyo a que se están diferenciando en los precursores de órganos.  

De momento, no han llegado más allá de estadios similares a los de un embrión de 14 días, pero hay que considerar que son modelos embrionarios sintéticos, creados por la unión de células madre distintas, y no son un embrión humano viable. Queda todavía mucho por investigar y la cuestión principal actualmente es cómo se categorizan estos modelos, es decir, si se consideran embriones humanos o no. En estos momentos no lo son, porque no son viables ni manifiestan toda la potencialidad de un embrión humano. Estos modelos embrionarios derivados de células madre responden preguntas sobre los primeros estadios de los embriones, se parecen mucho a embriones, pero no son embriones humanos. El problema es que están en un limbo legal en muchos países, y no se sabe qué normativa les aplica.  

Hay que considerar que el día en el que las técnicas de manipulación celular y genética lo permitan, estos modelos podrán tener potencialidad y viabilidad, por lo que habrá que definir –tanto desde el punto de vista bioético-legal como científico– qué son y determinar qué reglas les aplican, cómo se controla su generación y hasta qué punto del desarrollo pueden ser investigados. 

Los dos manuscritos son muy diferentes.

El objetivo es reproducir estructuras humanas posteriores a la implantación que combinen tejidos extraembrionarios y embrionarios. Ambos derivan de la primera célula, el cigoto, pero solo los embrionarios contribuirán al feto. Los otros formarán un complejo de membranas que alimenta al embrión (el saco vitelino) además de protegerlo y unirlo a la madre a través de la placenta. Cuando en estos primeros estadios se habla de tres linajes se habla del embrión, el saco vitelino y los precursores de la placenta, el trofoblasto. A los 14 días de la concepción, el embrión se organiza e inicia la gastrulación con la expresión localizada del gen Brachyury y el desarrollo de las células germinales.

Teniendo esto en cuenta, podemos examinar brevemente los dos manuscritos.

El firmado por Magdalena Zernicka-Goetz informa de agregados de células de algunos linajes, pero no de todos, sin una organización clara. Las estructuras que se forman son difíciles de interpretar y solo con la orientación de los autores se puede calibrar lo que puede estar ocurriendo. Las células están muy manipuladas genéticamente y expuestas a altas dosis de diversos signos, lo que podría explicar por qué están tan desorganizadas. No hay indicios de gastrulación y es muy difícil determinar la edad de las estructuras en relación con los embriones. Gran parte de la identificación de los tipos celulares se basa en una técnica actualmente de moda que revela los genes expresados por las células pero, de nuevo, esto necesita interpretación y pueden introducirse sesgos en el análisis. Lo que deberíamos observar es una estructura con un patrón espacial de expresión génica; no vemos mucho que se parezca a las estructuras in vivo. El manuscrito no contiene muchos detalles sobre cómo y por qué suceden las cosas y, desde luego, no respalda las declaraciones realizadas por la autora principal a la prensa. Es importante destacar que podrían haber desencadenado un debate prematuro sobre estos modelos que, de todos modos, estaba teniendo lugar en un segundo plano y que ahora podría acelerarse. Además, el manuscrito ignora muchos trabajos que han producido estructuras relacionadas con mayor precisión y reproducibilidad. En resumen, nada nuevo ni digno de mención.

El segundo preprint, de Jacob Hanna, es diferente; un trabajo muy sólido y riguroso que recapitula gran parte del desarrollo entre el día 7 y el día 14. Las estructuras son reconocibles y pueden relacionarse con el embrión. Se forman con poca frecuencia, pero algunas de ellas son copias excepcionales de las estructuras naturales. Merece la pena destacar dos características, entre muchas otras. La primera es que los autores consiguieron dirigir a las células para que fabricaran esas estructuras sin modificaciones genéticas, de forma puramente química. La segunda, que se formen tan bien a pesar de no estar implantadas. Cabría pensar que la organización de las estructuras podría verse influida por la implantación del embrión que también informaría el curso de la gastrulacion, pero quizá esto no sea tan sorprendente, ya que muchos embriones de mamíferos, como los caballos, se implantan después de la gastrulación. El trabajo está bien descrito con muchos detalles que ayudarán a la reproducibilidad que, sin embargo, no será fácil. Gran parte del trabajo se centra en definir las condiciones para que el experimento funcione.

En conjunto, se trata de un trabajo útil y un avance importante en este campo. También debo añadir que J. Hanna presentó este trabajo en una reunión en Japón en marzo de este año, pero obviamente lo trató con la discreción que se merece.

El primer trabajo no tiene mucho que decir sobre las discusiones éticas. Sin embargo, el segundo sí plantea algunas cuestiones éticas que, estoy seguro, se están debatiendo. Me preocupa que el artículo de The Guardian lo haya puesto en primer plano un poco antes de tiempo. Una cuestión especialmente importante es la definición de embrión desde la perspectiva de estos y otros modelos. Es un debate necesario. No obstante, no cabe duda del valor de estos modelos para acceder a etapas importantes del desarrollo humano que son casi imposibles de estudiar. Sin embargo, la supervisión ética debe ir a la par de los avances técnicos.