Trasplantan por primera vez a una persona viva un hígado de cerdo modificado

Se trata del primer trasplante hepático auxiliar de un cerdo modificado genéticamente (con 10 modificaciones genéticas) en un paciente. Por tanto, el primero realizado con una finalidad terapéutica. Hasta el momento, se habían publicado dos casos de xenotrasplante hepático (uno en China y otro en EEUU) en personas en muerte encefálica, donde la posibilidad de evaluar el funcionamiento del injerto es limitada en el tiempo.   

En este caso, se demuestra que el hígado es capaz de funcionar y dar soporte al paciente durante 38 días y sin evidencia de rechazo. Sin embargo, el paciente termina desarrollando una microangiopatía trombótica relacionada con el xenotrasplante que obliga a la resección del injerto. Finalmente, el paciente fallece en el día 171.  

Podemos decir que se trata de un nuevo paso en el avance de la terapia del xenotrasplante, que continúa progresando en su desarrollo clínico, pero también una evidencia de los importantes obstáculos que todavía han de superarse, como la grave complicación objetivada en este paciente.  

Desde la ONT insistimos en que estos trasplantes tienen un carácter experimental. Se debe seguir trabajando en perfeccionar las modificaciones genéticas efectuadas, mejorar la inmunosupresión utilizada y tratar de identificar y abordar precozmente las complicaciones que puedan desarrollarse. Idealmente, esto ha de realizarse en ensayos clínicos correctamente diseñados para evaluar su eficacia y seguridad a corto, medio y largo plazo. No obstante, estos casos nos permiten vislumbrar un futuro en el que el xenotrasplante sea una realidad clínica como terapia puente (particularmente en el caso del hígado) o como terapia de destino.  

Me gustaría añadir que, según datos del Observatorio Global de Donación y Trasplante que gestiona la ONT como centro colaborador de la OMS, en 2024, solo en Europa, hubo un total de 22.215 pacientes en lista de espera para recibir un trasplante de hígado y solo 11.019 pacientes recibieron el trasplante. Además, en estos países 2.314 pacientes fallecieron en lista de espera para trasplante hepático.

Este estudio marca un hito histórico ya que por primera vez un hígado de cerdo genéticamente modificado ha sido trasplantado a un paciente vivo y ha funcionado durante semanas, produciendo bilis, albúmina y factores de coagulación. El procedimiento se realizó en un varón de 71 años con cirrosis por hepatitis B y un hepatocarcinoma muy grande en el lóbulo derecho, sin metástasis conocidas, que fue resecado en la misma cirugía. El xenotrasplante no se planteó como tratamiento oncológico curativo, sino como una estrategia de apoyo para evitar fallo hepático tras la extirpación del tumor, ya que el hígado remanente era insuficiente. En conjunto, el artículo está muy bien documentado, con un seguimiento detallado clínico, inmunológico e histológico, lo que le otorga gran valor científico y de referencia para el campo. 

Hasta ahora se habían descrito trasplantes de corazón y riñón porcinos en humanos, así como trasplantes hepáticos en donantes en muerte encefálica. Esta es la primera vez que se demuestra en un paciente vivo que un hígado porcino puede integrarse transitoriamente y realizar funciones metabólicas y sintéticas críticas. El caso muestra que la estrategia más realista es su empleo como terapia puente, dando tiempo a que el hígado nativo se recupere o a que aparezca un donante humano. En un contexto de enorme escasez de órganos el avance tiene un enorme potencial. 

Hay varias limitaciones a tener en cuenta. Se trata de un solo caso. El injerto tuvo que retirarse al día 38 por una microangiopatía trombótica asociada al xenotrasplante, complicación grave de la coagulación que refleja los límites actuales de esta estrategia. El paciente finalmente falleció meses después. Además, la inmunosupresión intensa y prolongada utilizada (tacrolimus, sirolimus, micofenolato, corticoides, basiliximab, rituximab) podría favorecer el crecimiento de células tumorales residuales si las hubiera. El trabajo no describe la realización de un estudio post mortem (autopsia), que habría sido muy valioso para confirmar ausencia de recurrencia tumoral, evaluar el estado del hígado nativo, comprender mejor las complicaciones hemorrágicas y estudiar la respuesta inmunológica sistémica. También persisten incógnitas importantes sobre seguridad frente a virus porcinos, duración de la función y aceptación ética y social.

Dentro de la carrera establecida en los últimos años por los investigadores de Estados Unidos y China por tomar la delantera en el campo de los xenotrasplantes, el equipo del Hospital Universitario de Anhui, en el este de China, da con este estudio un paso muy importante al demostrar por vez primera en un ser humano vivo que es factible la realización de un trasplante de hígado de cerdo genéticamente modificado. 

Si hace unos meses era otro equipo chino quien demostraba que era posible este tipo de trasplantes en un enfermo en muerte cerebral, en esta ocasión se trata de un paciente vivo con una cirrosis por virus B y un tumor de gran tamaño en el lóbulo derecho hepático que hacía inviable su resección sin aportar un hígado de sustitución. El trasplante se llevó a cabo con el hígado de un cerdo con 10 modificaciones genéticas logrando un buen funcionamiento durante 31 días en los que produjo bilis y fue capaz de fabricar albúmina y factores de coagulación propios de un injerto con buena función. Tuvo que ser retirado pasado este periodo por la aparición de una microangiopatía trombótica, una grave complicación que también puede verse en algunos trasplantados con injertos humanos, falleciendo finalmente a los 171 días por hemorragias digestivas. 

La experiencia es muy relevante porque el hecho de haber demostrado que el hígado porcino puede funcionar sin presentar rechazo ni provocar grandes complicaciones, al menos, durante un mes abre de par en par las puertas a su utilización en forma de ensayo clínico como ‘órgano puente’ en enfermos con fallo hepático fulminante, en espera de un hígado humano para trasplante que no siempre llega a tiempo. Este es el planteamiento de un ensayo aprobado ya en Estados Unidos (aunque todavía no hayan realizado ninguno) y también el propuesto a la ONT por la Universidad de Murcia, y con este artículo se demuestra que son perfectamente posibles. 

Como valor añadido de esta investigación está el hecho de que las modificaciones genéticas se han conseguido introducir en la camada porcina, incluyendo la eliminación de virus potencialmente patógenos, lo que favorecerá mucho su producción futura. 

Sigue estando lejos, como con los demás órganos porcinos trasplantados hasta ahora, lograr su supervivencia a largo plazo, algo que persiguen los investigadores chinos pero que, por el momento, no es un objetivo cercano en Estados Unidos, más centrados en la sustitución hepática de mantenimiento hasta el trasplante definitivo. 

Como en otras experiencias de xenotrasplantes, son más las preguntas que se plantean que las respuestas ofrecidas, pero se ha dado un paso de gigante con una posible aplicación práctica inmediata como órgano puente, algo que hasta ahora no se había producido de una forma verosímil con los otros órganos porcinos trasplantados.