Las estatinas no causan casi ninguno de los efectos secundarios que aparecen en sus prospectos, según un metaanálisis

Un metaanálisis que incluye los datos individuales de cada paciente es una colaboración extraordinaria que permite una calidad de información superior a la mayoría de los metaanálisis, que utilizan los datos agregados de los estudios individuales. En este sentido es de agradecer a la colaboración Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration, que con anterioridad ya nos ha informado en detalle de los efectos protectores de las estatinas en prevención cardiovascular y sobre algunos efectos secundarios (miopatía, diabetes mellitus), cuya importancia es muy inferior al beneficio incuestionable del tratamiento hipolipemiante en pacientes con elevado riesgo cardiovascular.

Diversos estudios controlados con placebo informan que la mayoría de las alteraciones atribuidas a estatinas tienen su base en el ‘efecto nocebo’, que es la imagen especular del placebo (perjuicio / beneficio subjetivo del paciente independiente del efecto farmacológico real del tratamiento). Es decir, que las molestias o efectos secundarios aparentes de las estatinas no tienen base fisiopatológica o farmacológica real. Paradójicamente, la descripción prolija de posibles efectos secundarios en la información que contienen los envases de estatinas (ficha técnica) refuerzan potencialmente el efecto ‘nocebo’. ¿Quién no tiene alguna molestia al cabo de los años, esté tomando o no un fármaco?

Una vez confirmado que en los ensayos cínicos no hay sustento objetivo para muchas de las alteraciones atribuidas a las estatinas, cabe añadir una nota de precaución. Los ensayos clínicos no son la vida real; el uso de estatinas está muy generalizado, incluyendo pacientes habitualmente excluidos de los ensayos clínicos pivotales: ancianos, minorías étnicas, pacientes con enfermedades concomitantes y polifarmacopea… Por lo que la valoración individual de cada paciente con su médico es imprescindible.

Afortunadamente, podemos tranquilizar a los pacientes indicándoles que el escrutinio de efectos primarios (protectores) y secundarios (perjudiciales) de las estatinas ha sido evaluado de modo muy extenso, y que cientos de miles de personas las toman actualmente y las han tomado durante décadas con efectos protectores cardiovasculares incuestionables.

Si una vez explicado todo esto el paciente considera que alguna de sus molestias es atribuible a las estatinas, podemos pactar con los pacientes una breve suspensión del tratamiento (en la mayoría de los casos desmintiendo la relación con el fármaco) y, si el paciente sigue considerando que hay problemas con el tratamiento, afortunadamente disponemos de tratamientos hipolipemiantes empleados específicamente en intolerantes a estatinas o con mecanismos de acción completamente distintos (ezetimiba, iPCK9), que han demostrado beneficio cardiovascular y pueden proporcionar alternativas eficaces y seguras para la reducción de las complicaciones cardiovasculares mediante el control de la hipercolesterolemia.

Las noticias en la prensa desfavorables para las estatinas no son irrelevantes, pues se asocian a un descenso de su uso y a un aumento de enfermedades cardiovasculares, por lo que dar noticias tranquilizadoras tiene un valor de salud pública importante e innegable

El artículo es de una calidad científica incuestionable. Se seleccionaron los ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego, comparando una estatina frente a placebo o una estatina a diferentes dosis, con más de 1.000 casos en cada estudio y un seguimiento superior a dos años. No es un metaanálisis convencional; los autores emplearon los datos individuales de los pacientes incluidos en cada estudio. En total se analizaron los datos individuales de 123.924 casos incluidos en 19 estudios con un seguimiento medio de 4,5 años. La metodología de análisis fue la correcta.

El objetivo principal del estudio fue analizar los potenciales efectos secundarios, especialmente los incluidos en las listas de la información de producto. La hipótesis fue que las listas de advertencias de efectos secundarios señalada en la documentación de los ‘prospectos’ no están basadas en evidencias científicas, sino más bien en observaciones aisladas o descritas en estudios observaciones de seguimiento en general.

La evidencia que aporta es demoledora. Solo cuatro de los 66 efectos secundarios listados por las diferentes agencias reguladoras mostraron una incidencia estadísticamente mayor en el grupo de estatinas en comparación con el placebo:

• Molestias musculares.
• Nuevo diagnóstico de diabetes.
• Alteraciones en análisis de orina (exceso frente a placebo del 0,03 % por año (no da significativo en el texto de los resultados, pero si aparece en la figura 1).
• Alteraciones en la analítica de función hepática (un exceso de alteraciones del 0,13 % por año en comparación con placebo).

Las figuras son excelentes en información, pero pueden ser difíciles de entender si no se sabe algo de estadística. En cualquier caso:

• Los efectos secundarios son más frecuentes con dosis altas de estatinas.
• La incidencia del exceso de efectos secundarios en comparación con placebo es muy baja.

El trabajo no busca comparar con la evidencia previa, sino con la percepción de seguridad ‘popular’ (de muchos médicos, pacientes y población general). Y, sobre todo, con las advertencias de las agencias reguladoras.

[En cuanto a posibles limitaciones] Todos los estudios tienen limitaciones. En este estudio son las habituales en los ensayos clínicos y no son importantes como para dudar de los resultados y conclusiones. En este caso:

• Todas las estatinas se mezclan y puede que los efectos secundarios sean diferentes.
• Las personas incluidas en ensayos clínicos, por protección, se seleccionan con criterios de inclusión que excluyen potenciales contraindicaciones y comorbilidades (otras enfermedades asociadas), es decir, es una población con menos riesgo de complicaciones y no se sabe lo que sucedió en los enfermos que no cualificaron para ser incluidos en los estudios. Estos, los que se excluyen, evolucionan peor y pueden tener más complicaciones.
• En todos los ensayos clínicos los enfermos reciben más medicación que la del estudio o el placebo. Reciben medicaciones múltiples para sus enfermedades. Algunas de las medicaciones pueden tener efectos secundarios similares o beneficios adicionales. Para excluir la influencia de otras enfermedades concomitantes y el potencial efecto de otros medicamentos es necesario realizar análisis estadísticos especiales para determinar con más exactitud si el efecto del fármaco del estudio es independiente de otros factores (las otras enfermedades y medicaciones). Con el número tan alto de casos es poco probable que este tipo de análisis diese resultados diferentes y además no se suele realizar en la primera evaluación.
• El análisis se hizo por intención de tratar, pero hay enfermos con estatinas que dejan de tomar la medicación y enfermos asignados a placebo que inician tratamiento con estatinas.

Los pacientes incluidos en los ensayos clínicos analizados fueron seleccionados con criterios de seguridad. Las agencias reguladoras consideran toda la información disponible, incluidos datos en estudios, observaciones de seguridad, publicaciones de casos aislados con complicaciones importantes, etc. Por ello, puede entenderse que las agencias reguladoras sean más restrictivas y superen las conclusiones de seguridad que se demuestran en ensayos clínicos. En cualquier caso, las agencias deberán cambiar la información al paciente (en los prospectos) o estarán engañando al consumidor y a los profesionales sanitarios.

Los resultados de este trabajo deben ser considerados como una aportación muy importante sobre la seguridad de las estatinas, que deben conocer y considerar pacientes, médicos y agencias reguladoras. Pero este estudio no termina con esta publicación. La base de datos construida con los datos de todos los estudios es inmensa y proporcionará más información: beneficios, subgrupos, etc.

Mi felicitación al grupo de investigadores que realizaron el trabajo empezando por lo más difícil: ponerse de acuerdo en juntar los datos individuales de los pacientes de cada estudio y obtener la autorización para ello por parte de los propietarios de las bases de datos de cada estudio, generalmente las casas comerciales patrocinadoras de los ensayos clínicos. ¡Bravo!

Me parece un estudio de alta calidad, con una metodología muy sólida, que utiliza exclusivamente los datos de cada uno de los participantes de todos los ensayos clínicos aleatorizados de gran tamaño que compararon distintas estatinas, a diferentes dosis, frente a placebo o a otros comparadores controlados (como otra estatina u otra dosis). Este tipo de diseño representa el patrón oro desde el punto de vista metodológico para conocer los efectos causales de los tratamientos. Además, el estudio ha sido realizado por un amplio consorcio académico de expertos, cuyos análisis no dependen, al menos de forma directa, de la industria farmacéutica, lo que refuerza su credibilidad.

Los resultados, en realidad, confirman gran parte de lo que ya sabíamos. Fundamentalmente, corroboran el riesgo de toxicidad hepática y de molestias musculares y el incremento del riesgo de desarrollar diabetes en personas predispuestas cuando se utilizan dosis altas de estatinas, refiriendo la evidencia al daño muscular directo (miopatía o rabdomiolisis) a estudios previos.

Sin embargo, el estudio descarta otros riesgos que se habían atribuido posteriormente en estudios observacionales o de farmacovigilancia, como los daños tendinosos o articulares o del ámbito neuropsiquiátrico, como el deterioro cognitivo, la depresión o el insomnio.

[En cuanto a posibles limitaciones] Las propias ventajas del diseño, basado exclusivamente en ensayos clínicos aleatorizados, constituyen también una limitación relevante. Estos estudios suelen excluir a personas de mayor riesgo —como pacientes de edad avanzada, con multimorbilidad—, así como a mujeres o minorías, por lo que no puede descartarse que en estos grupos existan riesgos adicionales asociados al uso de estatinas que sí puedan ser detectados en estudios de farmacovigilancia. No obstante, como señalan los propios autores, en ese contexto la atribución de causalidad es más problemática. 

Además, este tipo de ensayos limita el análisis de interacciones medicamentosas, que son más frecuentes en la práctica clínica real y en pacientes que no suelen estar representados en los ensayos clínicos, por lo que no se puede descartar totalmente que sí produzcan más efectos secundarios que los señalados. En cualquier caso, creo que el balance global del estudio es reafirmar la seguridad del uso de estatinas por encima de cierto ruido científico o mediático.

Finalmente, el artículo no profundiza en la evidencia del daño muscular directo, que el mismo grupo ya demostró en el pasado y que atrajo considerable atención informativa y que ha sido utilizada como argumento para promover el uso de otros fármacos hipolipemiantes o recomendar dosis más bajas de estatinas.