El diseño del estudio es de buena calidad; no publicas en una revista de este nivel si el estudio no está bien realizado. Otro tema diferente es si el diseño es el adecuado para dar respuesta a la pregunta que pretende responder, es decir, si el fármaco mejora la progresión de la enfermedad. Este aspecto metodológico es un tema complejo y discutido en el campo. Lo que sí nos permite decir es que el resultado a nivel clínico es prometedor.  

Este estudio es la continuación de uno publicado en agosto de 2022 que mostraba indicios de lo que se ve aquí. Esencialmente en el estudio previo ya se veía que los pacientes que recibían prasinezumab (un anticuerpo que reduce la concentración de una proteína relacionada con la patogenia de la enfermedad de Parkinson llamada alfa-sinucleína) tenían una mejor situación motora al año de iniciarlo que aquellos que no lo recibían. Además, no se presentaban efectos adversos relevantes. En el estudio actual esencialmente se da seguimiento a esos pacientes hasta cuatro años y las diferencias entre grupos que reciben el fármaco y otro grupo de pacientes que no lo recibe no solo se mantienen, sino que aumentan. Esta mayor duración es clave ya que, en cierto modo, es lo que permite determinar que los pacientes con el fármaco ‘han progresado menos’. 

Limitaciones tiene algunas: a nivel metodológico, las principales son que los pacientes que no recibían el fármaco no participaban del estudio, se hace lo que llamamos una ‘comparación externa’. Eso implica que puede haber bastantes factores de confusión ya que ese grupo no está del todo bien controlado. Otra limitación metodológica es que la evaluación no es ‘ciega’, es decir, tanto el médico como el paciente saben si está recibiendo o no el fármaco y eso ya se sabe que puede mejorar los resultados en los grupos tratados. Y para mí, la principal limitación en cuanto al potencial efecto biológico es que los resultados de neuroimagen de medición del circuito de la dopamina (DaT-SPECT) (que es el principal neurotransmisor relacionado con la enfermedad de Parkinson) no demuestran diferencias entre grupos. En otras palabras, el estudio no demuestra mejoría en cuando a los niveles de neurodegeneración. Esto es explicable por múltiples razones pero, si hubiera sido positivo, junto a la evidencia clínica, hubiera representado un auténtico hito en el campo. 

Se trata de un estudio multicéntrico y multinacional esponsorizado por la compañía farmacéutica F. Hoffmann-La Roche Ltd. que evalúa la eficacia de un anticuerpo monoclonal denominado prasizenumab frente a la proteína alfa-sinucleína, cuya acumulación intracelular produce la muerte progresiva de las neuronas productoras de dopamina en la enfermedad de Parkinson.  

El estudio se ha llevado a cabo en 316 pacientes parkinsonianos, divididos en tres tercios iguales de placebo, grupo tratado con prazisenumab a dosis de 1.500 mg y un tercer grupo a mayor dosis (4.500 mg). El anticuerpo se ha administrado por vía endovenosa una vez al mes durante un año de seguimiento. El efecto del tratamiento ha sido evaluado mediante las escalas motoras MDS-UPDRS tipos I, II y III, esperando encontrar una mejoría de los síntomas motores típicos de la enfermedad. Únicamente se ha observado una ligera mejoría en la escala MDS-UPDRS tipo III en el grupo de pacientes en los que la enfermedad progresaba de una manera más acelerada, con una mejoría de aproximadamente 5 puntos en dicha escala (se consideraba como resultado positivo una mejoría superior a 4,63 puntos). 

En las enfermedades neurodegenerativas típicamente se observan en el cerebro el acúmulo de proteínas mal plegadas, concretamente, la alfa-sinucleína dentro de las células productoras de dopamina y otras como la tau (intracelular) o la amiloide (extracelular), estas dos últimas en el caso de la enfermedad de Alzheimer. Esta nueva generación de anticuerpos monoclonales intenta disolver los acúmulos de estas proteínas mal plegadas para mejorar la progresión de estas enfermedades y son objeto de encendida controversia en la actualidad. Todos ellos se administran por vía endovenosa y su penetración en el cerebro es muy escasa (menos de un 1 %). Además, una vez en el cerebro, está por demostrar si son capaces de entrar dentro de las neuronas que acumulan dichas proteínas para ejercer su efecto. Finalmente, en el caso de aducanumab y lecanemab (para el tratamiento de alzhéimer), su diana es la proteína amiloide (extracelular). Ambos anticuerpos presentan numerosos efectos secundarios muy importantes y necesarios para ser tenidos en cuenta a la hora de indicar su administración, especialmente edema y hemorragias cerebrales (presentes en más del 40 % de los pacientes tratados con dichos anticuerpos). 

Aunque los estudios publicados hasta la fecha con anticuerpos monoclonales frente a alfa-sinucleína, concretamente prasizenumab (estudio PASADENA) y cinpanemab (estudio SPARK) no han informado de efectos adversos, es evidente que de momento la mejoría obtenida es muy escasa con un tiempo de seguimiento de únicamente un año. Es realmente difícil prever el resultado de este tipo de tratamientos a mayor plazo temporal, ya que se desconoce por completo. 

Otro aspecto que tener en cuenta antes de considerar la indicación de estos nuevos fármacos a los pacientes parkinsonianos es el de su elevado precio. En el caso de los anticuerpos monoclonales frente a la proteína amiloide para el tratamiento del alzhéimer (aducanumab y lecanemab), su precio en Estados Unidos es de aproximadamente 26.500 dólares, coste cubierto por Medicare en un 80 %, de manera que para el paciente supone un coste anual de algo más de 5.000 dólares, lo que presenta implicaciones sociales importantes para el acceso a dicha medicación por parte de minorías raciales tales como las comunidades afroamericanas e hispanas. A nivel de la Unión Europea, dicho coste es elevado y deberá ser cubierto por los sistemas nacionales de salud. 

En resumen, serán necesarios ensayos a más largo plazo y en los que se midan los potenciales efectos beneficiosos mediante parámetros adicionales a las escalas motoras. Además, hay que ponderar con mucho detalle el balance entre coste, beneficio y potenciales efectos adversos antes de indicar este tipo de tratamientos a los pacientes parkinsonianos. Finalmente, será necesario disponer de una nueva generación de anticuerpos diseñados para aumentar su penetración en el interior de las neuronas diana o bien combinar su administración con técnicas ya disponibles hoy en día tales como la permeabilización de la barrera hematoencefálica mediante ultrasonidos focalizados de alta intensidad (técnica HIFU).