Se trata de un estudio realizado por neurólogos franceses que han evaluado la eficacia de un medicamento habitualmente indicado en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 para controlar los niveles de glucosa en sangre como potencial tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Es un ensayo clínico doble ciego con lixisenatida, un fármaco agonista del receptor del GLP-1 (nombre comercial: Lyxumia). Es un ensayo de ‘reutilización’, esto es, se prueba para una determinada enfermedad (párkinson en este caso) un fármaco ya aprobado para el tratamiento de otra indicación (diabetes mellitus tipo 2), de manera que este tipo de ensayos ya cuentan de entrada con un elevado nivel de seguridad. 

Para este estudio han sido reclutados un total de 178 pacientes diagnosticados de párkinson hace menos de tres años, los cuales han sido aleatoriamente asignados al grupo control o al grupo placebo. Las dosis de lixisenatida empleadas han sido las habituales para el tratamiento de la diabetes, comenzando con una dosis inicial de 10 microgramos durante 14 días y continuando con una dosis de mantenimiento de 20 microgramos durante 12 meses. El fármaco se administra por el propio paciente mediante un bolígrafo inyectable a nivel subcutáneo en el muslo, el abdomen o en la parte superior del brazo (no se informa del punto de inyección en el artículo). 

Se pretende averiguar si la administración de lixisenatida aminora la progresión de la enfermedad de Parkinson, para lo cual se comparan las puntuaciones obtenidas en escalas clínicas entre el grupo tratado y el grupo control. El hallazgo más relevante es que a los 12 meses de tratamiento la puntuación en las escalas motoras es de 3 puntos inferior en los pacientes tratados por comparación a los pacientes del grupo placebo. La escala clínica empleada es la denominada MDS-UPDRS III, que a mayor puntuación indica mayor severidad. 

Aunque la mejoría de 3 puntos es poco llamativa, es estadísticamente significativa. No obstante, es necesario considerar si dicha mejoría es suficientemente beneficiosa a nivel clínico, pues presenta diversos efectos secundarios tales como náusea, vómitos y reflujo gastroesofágico (presentes en el 46%, 13% y 8% de pacientes tratados con el fármaco, respectivamente), efectos secundarios gastrointestinales ya habitualmente reportados en pacientes diabéticos tratados de manera idéntica. Nótese que los efectos secundarios fueron considerados inaceptables en aproximadamente un tercio de los pacientes tratados con lixisenatida, de manera que fue necesario reducir su medicación de mantenimiento (20 microgramos) a la dosis inicial (10 microgramos). 

Entre las limitaciones del estudio, es necesario tener en cuenta que todos los pacientes se encuentran tratados con medicación antiparkinsoniana de diversa índole durante el ensayo clínico, de manera que es difícil evaluar si el modesto efecto beneficioso obtenido con lixisenatida es debido a dicho fármaco o a la propia medicación antiparkinsoniana. También es necesario tener en cuenta que el tiempo de seguimiento es relativamente corto (12 meses) como para evaluar correctamente si la lixisenatida tiene o no un efecto a largo plazo. Además, únicamente se ha empleado la pauta de dosificación que se recomienda para el tratamiento de la diabetes mellitus, sin considerar otras dosificaciones. 

En conclusión, y tal como reconocen los propios autores, será necesario realizar ensayos clínicos con mayor número de pacientes y con un plazo más largo para determinar correctamente la eficacia y seguridad de este potencial tratamiento de reutilización para pacientes parkinsonianos. 

Es un ensayo clínico aleatorizado de fase II, doble ciego controlado con placebo para demostrar el efecto neuroprotector de un fármaco antidiabético en la enfermedad de Parkinson. El fármaco en cuestión, el lixisenatide, es un agonista del receptor GLP1, usado como antidiabético y que ha demostrado un efecto neuroprotector en modelos preclínicos de la enfermedad. Además, otras moléculas de la misma familia ya se han estudiado con el mismo objetivo, con resultados dudosos. El estudio está bien diseñado y con una muestra de pacientes suficiente para apoyar a los resultados y las conclusiones. Además, el tiempo de seguimiento es razonable (hasta un año) y la tasa de cumplimiento es muy elevada, lo que añade más robustez al estudio. 

Aunque dispongamos de tratamiento sintomáticos muy eficaces para la enfermedad de Parkinson, en la actualidad no existe ningún fármaco que haya demostrado de manera neta una reducción de su progresión. Encontrar una molécula que pueda ralentizar la evolución de la enfermedad es un objetivo mayor de la investigación en la enfermedad de Parkinson y en otras enfermedades neurodegenerativas, y esta evidencia preliminar aporta una esperanza de poder contar con un fármaco que pueda hacer que la enfermedad vaya más despacio. Esto no tiene solo un impacto clínico directo (que de hecho es leve), sino que, si se confirmaran los resultados, nos orientaría el camino hacia una diana terapéutica prometedora para seguir investigando en una terapia eficaz. 

Existen algunas limitaciones importantes: 

1. Los pacientes estaban ya recibiendo medicación en el momento del reclutamiento, y esto puede tener cierto impacto sobre los resultados. Sin embargo, dado que los pacientes en esa fase de la enfermedad iban a necesitar empezar con medicación durante el seguimiento, es razonable que se hayan incluido pacientes ya tratados. 
2. Las evaluaciones del resultado principal del ensayo se han hecho en el estado llamado on, o sea, cuando la medicación sintomática que ya tomaba previamente el paciente está haciendo efecto. De nuevo esto complica la interpretación, pero también es una medida que ha permitido mantener mayor uniformidad de las evaluaciones. 
3. El ensayo muestra un pequeño pero significativo efecto sobre los síntomas motores de la enfermedad, pero no muestra cambios en los síntomas llamados no motores (como la depresión, ansiedad, apatía, alteración del sueño…), lo cual, a priori, debería mejorar de igual manera que los síntomas motores, aunque en una población con diagnóstico precoz como la del ensayo es posible que los pacientes tuvieran tan pocos síntomas no motores que fuera muy difícil detectar un cambio (por el llamado ‘efecto suelo’). 
4. El ensayo basa todos sus resultados sobre una escala clínica que, si bien es la más utilizada en la evolución de la enfermedad de Parkinson, tiene ciertas limitaciones. Entre ellas, presenta cierta variabilidad interobservador, no tiene muy en cuenta el punto de vista del paciente y no se basa en datos objetivos cuantificables. Hoy en día disponemos de medios objetivos que pueden apoyar las evaluaciones clínicas, bien a nivel de neuroimagen, o bien a nivel de marcadores biológicos o de cuantificación motora objetiva que eliminan la parte de subjetividad de las escalas. 
5. Los efectos adversos potencialmente relacionados con un el fármaco fueron más frecuentes en el grupo tratado respecto al grupo placebo. Más allá de las posibles implicaciones en cuanto a tolerabilidad del fármaco, la mera presencia de estos efectos puede haber producido un sesgo de desenmascaramiento (al presentar estos efectos adversos, los pacientes tienen mayor probabilidad de creer que están tomando el fármaco y no el placebo, reduciendo el valor del doble ciego y de la comparación con placebo). 
6. Por último, el ensayo muestra un posible efecto neuroprotector sobre la evolución de la enfermedad, lo cual sería una revolución mayor en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Esta posible conclusión debe todavía confirmarse al menos: (i) en otro ensayo multicéntrico internacional de fase III con un mayor número de pacientes y (ii) tras excluir de manera más contundente que los efectos observados no son debidos a un impacto sintomático (mejoría de los síntomas y no de la enfermedad subyacente), especialmente considerando que algunos estudios sugieren que esta molécula puede aumentar los niveles de dopamina.