Un equipo internacional hispano-japonés liderado por investigadores del Centro Integral de Neurociencias Abarca Campal (Hospital Universitario HM Puerta del Sur, Móstoles, Madrid), ha conseguido permeabilizar de manera transitoria la barrera hematoencefálica (BHE) en primates no humanos y en pacientes parkinsonianos mediante el empleo de la técnica conocida como ultrasonidos focalizados de baja intensidad (LIFU, por sus siglas en inglés de Low Intensity Focused Ultrasound). De esta manera han conseguido que un vector viral adenoasociado (AAV), administrado por vía sistémica, atraviese dicha barrera únicamente en una zona concreta de interés y así transfectar neuronas cerebrales mediante un procedimiento mínimamente invasivo y seguro, abriendo la puerta a su aplicación en pacientes, incluso a corto plazo. 

La composición de la BHE aísla el cerebro de la circulación periférica y limita la penetración de agentes terapéuticos, lo que supone un importante problema a la hora de diseñar nuevos tratamientos para las enfermedades neurodegenerativas en general, y para la enfermedad de Parkinson en particular. Cualquier nuevo tratamiento debe cumplir tres premisas, como sigue: (1) debe ser capaz de atravesar la BHE, (2) debe llegar a la zona diana de interés y no distribuirse homogéneamente por todo el cerebro, a fin de evitar efectos adversos y (3) una vez en la diana determinada, la concentración del producto debe ser lo suficientemente elevada como para ser eficaz. 

La terapia génica emplea vectores virales tipo AAVs como caballos de Troya que han sido modificados en el laboratorio para portar un gen de interés, el cual al expresarse en las neuronas de la zona diana consigue que dichas células produzcan una determinada proteína terapéutica codificada por dicho gen. Hasta la fecha, todos los ensayos clínicos en marcha con productos de terapia génica emplean la vía intraparenquimatosa, mediante la cual se consigue alcanzar la zona diana empleando procedimientos de neurocirugía estereotáxica, obviamente una opción invasiva.  

La principal ventaja de la aplicación de la técnica LIFU que se describe en este artículo es que se consigue abrir temporalmente la BHE únicamente en la zona de interés, de manera que un vector AAV administrado por vía sistémica puede acceder a las neuronas localizadas en la zona diana (en el núcleo putamen, en el caso de este artículo) y así transfectarlas específicamente para poder expresar una proteína terapéutica determinada. De esta manera se alcanza el interior del parénquima cerebral de una manera mínimamente invasiva, que no requiere de procedimientos neuroquirúrgicos, segura y eficaz, lo que tomado en su conjunto supone un avance principal en la investigación sobre nuevas terapias para la enfermedad de Parkinson.

El trabajo es muy interesante porque demuestra que mediante la aplicación de ultrasonidos de forma focalizada se puede abrir temporalmente la barrera hematoencefálica (BHE) y de este modo aplicar fármacos (y virus para hacer terapia génica) directamente en el cerebro. Esta tecnología se había probado previamente en ratones, pero ahora se pone a punto en primates y en tres pacientes con enfermedad de Parkinson (EP). Además, se llevan a cabo medidas precisas que demuestran que las moléculas aplicadas llegan a la diana predeterminada y que el procedimiento es inocuo.    

Esta técnica supone un paso adelante importante en la puesta a punto de la terapia génica para su aplicación en humanos que sufren enfermedades neurodegenerativas. Normalmente, la BHE aísla el cerebro de la circulación sanguínea. Por ello, en los ensayos de terapia génica en los que se necesita introducir virus terapéuticos en el cerebro, Estos se administran mediante inyección con una aguja. En los estudios que se han llevado a cabo hasta ahora, la inyección causa un daño tisular (de tejido cerebral) importante, lo que limita su uso en pacientes. Esta limitación desaparece completamente con la terapia no invasiva ahora descrita.    

El trabajo tiene alta calidad técnica y está realizado en su mayor parte en España y dirigido por científicos españoles. Antes de su aplicación rutinaria en pacientes habrá que hacer nuevos ensayos controlados que confirmen que la técnica no tiene efectos secundarios relevantes.

Se trata de un estudio que ofrece algo de esperanza para los pacientes con enfermedad de Parkinson (EP), extensible a otros trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer o trastornos neurológicos como tumores cerebrales o epilepsia.  

En la actualidad, la EP afecta aproximadamente a 6 millones de personas en todo el mundo, una cifra que se espera que aumente de forma gradual y continua en las próximas décadas debido a las tendencias de envejecimiento global. La etiología de la EP aún no se ha identificado, y a pesar de los enormes esfuerzos en investigación, hasta ahora no se ha conseguido un tratamiento eficaz para detener o ralentizar la progresión de la degeneración de las neuronas dopaminérgicas. 

Sin embargo, en los últimos años, la terapia génica se ha mostrado como una terapia prometedora que puede proporcionar la expresión a largo plazo de proteínas terapéuticas. El virus adenoasociado (AAV) es el vector viral más utilizado para administrar secuencias de ADN complementario que codifican genes implicados en la patología de la EP. El objetivo de las terapias génicas en la EP es aumentar la biodisponibilidad de la dopamina en la vía nigroestriatal mediante la mejora directa de las proteínas implicadas en la producción de dopamina o promover la salud de las neuronas dopaminérgicas mediante el mantenimiento y la restauración de los factores neurotróficos.  

Para lograrlo, los ensayos de terapia génica necesitan que los vectores AAV se administren por vía intratecal (administración de un fármaco directamente en el espacio subaracnoideo) o intracerebral para evitar la barrera hematoencefálica, lo que representa un factor crítico limitante. De hecho, los primeros ensayos clínicos de terapia génica no fueron exitosos, y esto se debió comúnmente a volúmenes conservadores, lo que resultó en una cobertura subóptima del putamen (el putamen es la región cerebral más afectada por la denervación dopaminérgica en la EP). 

Por lo tanto, este estudio representa un avance importante para mejorar la distribución de los vectores AAV dentro de la región cerebral diana, además de utilizar la administración intravenosa de los mismos tras la apertura de la barrera hematoencefálica mediante LIFU (del inglés low-intensity focused ultrasound). 

Recientemente, se ha demostrado que los ultrasonidos focalizados de baja intensidad (LIFU) combinados con microburbujas que circulan por vía intravenosa pueden aplicarse de forma segura para abrir de modo reversible y temporalmente la barrera hematoencefálica. El equipo del Dr. Obeso es pionero en utilizar esta metodología en un estudio piloto en el que participaron pacientes con párkinson y demencia, demostrando que el procedimiento es factible y bien tolerado, sin acontecimientos adversos graves.  

En esta oportunidad, el grupo de investigación da un paso más e informa de modo exitoso en monos y tres pacientes que LIFU puede convertirse en una herramienta segura y menos invasiva para facilitar la administración de terapia génica y otras posibles moléculas como inmunoterapia. El estudio muestra que la administración sistémica de los vectores AAV tras la apertura de la barrera hematoencefálica en más de una región cerebral relevante para la EP da lugar a la expresión de proteínas neuronales y, por consiguiente, a una posible activación de estas regiones cerebrales. 

A pesar de sus ventajas y posibilidades de tratamiento, LIFU tiene su parte de desafíos. Aunque una mejor penetración de la barrera hematoencefálica es una gran ayuda para la administración de fármacos, incluida la terapia génica, aumenta el riesgo de que entren en el cerebro sustancias no deseadas, como cuerpos extraños y agentes inflamatorios. 

De hecho, los mismos autores reportaron que uno de los monos mostró respuestas inflamatorias en el tejido cerebral un mes después de la aplicación de LIFU. Por lo tanto, es importante tener en consideración las respuestas tisulares que se observan tras el LIFU, como edema localizado, hemorragia, isquemia y activación glial. También es necesaria una mayor comprensión de los riesgos asociados a la administración de microburbujas por vía intravenosa. Al igual que ocurre con cualquier enfoque terapéutico nuevo, la investigación exhaustiva es fundamental para seguir mejorando la terapia, ampliar sus aplicaciones y determinar sus efectos a largo plazo.