Es un extraordinario trabajo, sin duda uno de los más avanzados en el campo de la inmunoterapia celular adoptiva (ITCA) tanto a nivel técnico como conceptual, y abre la puerta a la propuesta más personalizada posible para el tratamiento de tumores. No se trata del primer trabajo que prueba por primera vez la herramienta CRISPR para modificar linfocitos T (como los autores mismos citan, ya se ha hecho con CART), pero sí que es el primero que lo hace con receptores de linfocitos T (TCRs) del propio paciente, con lo que consigue dirigirlos contra antígenos específicos de cada tumor en cada paciente. 

El trabajo define cómo podemos modificar genéticamente con varios receptores de linfocitos T antitumorales propios otros linfocitos de la sangre del propio paciente, para que puedan dirigirse contra el tumor. El trabajo consigue fusionar en una propuesta lo mejor de las tres aproximaciones ya exitosas de ITCA, la infusión de linfocitos infiltrantes de tumor (terapia TIL), el uso de TCRs transgénicos y la modificación genética de linfocitos T con edición génica. Aunque la focalización en TCRs de linfocitos T CD8+ citotóxicos es obviamente un primer paso y deja en segundo término la necesidad de obtener TCRs para células T CD4+, que sabemos son relevantes sobre todo en tratamientos a largo término, la propuesta permite plantear un escenario de tratamiento personalizado para muchos tumores.  

Se abre la puerta a usar esta ITCA personalizada en muchos tipos de cáncer y potencialmente en muchas otras enfermedades definidas por la función del sistema inmunitario. El buen desarrollo de la ITCA en nuestro país (especialmente en terapia CART) puede permitir llegar a proveer de esta opción a nuestros pacientes de manera tan personalizada que puede plantearse como un tratamiento académico.

Se trata de un gran estudio, seminal y de excelente calidad. Es un trabajo pionero por la tecnología aplicada para modificar estos linfocitos y hacer estos TCRs [receptores de linfocitos T] utilizando la tecnología de edición génica CRISPR/Cas9 en vez de vectores virales, que siempre son más complejos, y por la prueba de concepto biológica demostrada en las biopsias tumorales, con la presencia de estos linfocitos modificados con NeoTCRs en el tumor. Además, los autores silencian (knock-out) los TCRs propios (alfa y beta) y construyen el nuevo específico (neoTCR) para darle mayor selectividad y especificidad. El estudio abre la puerta a una nueva manera de modificar los TCRs de los linfocitos y de seleccionar los neoantígenos [dianas presentes únicamente en las células tumorales] hacia los cuales van dirigidos estos TCRs mediante un algoritmo bioinformático, de una manera más eficiente. 

Es un paso muy importante en el terreno de la terapia celular adoptiva con linfocitos modificados (NeoTCRs) para favorecer que cada vez más enfermos con tumores sólidos puedan beneficiarse de estos tratamientos. Hasta la actualidad, las diferentes tecnologías de inmunoterapia celular han tenido mayoritariamente un enfoque en pacientes con tumores hematológicos. De momento la actividad antitumoral es modesta, pero es una prueba clara de concepto a mejorar en el futuro. 

En cuanto a las limitaciones, los autores son muy elegantes mostrando claramente la complejidad del proceso y las limitaciones de la tecnología. De 187 pacientes iniciales que firman el consentimiento, son 16 pacientes los que al final pueden ser tratados. Muchas de estas complejidades y limitaciones son muy subsanables en el futuro mejorando el enriquecimiento y la selección de pacientes (enfermedad menos avanzada y acceso amuestras tumorales de mejor contenido tumoral) y con una mejora de la tecnología.

Es un prodigio técnico que utiliza múltiples tecnologías para hacerlo factible (secuenciación masiva, bioinformática, separación celular, transferencia génica). El trabajo demuestra que es factible y que se puede administrar el tratamiento a 16 pacientes de modo seguro.  

La respuesta clínica (eficacia) en estos pacientes es, de momento, modesta por razones que habrá que aclarar para mejorar la eficacia clínica en estudios futuros.  

Otra crítica es que se ha intentado el procedimiento en muchos pacientes sin haber sido posible aplicarlo en muchos de ellos. La tecnología y el tiempo de producción es necesario que se mejoren notablemente.