El estudio del grupo del Dr. Eduard Batlle es de una gran calidad y relevancia científica y clínica. El trabajo identifica por primera vez una única población de células tumorales (que denominan HRC) que expresa la mayoría de marcadores de mal pronóstico en pacientes. Además, este trabajo demuestra que un pequeño número de estas células HRC se puede encontrar ya presente en órganos distantes como el hígado en el momento de la cirugía y es responsable de producir la lesión metastásica. Más importante aún, la eliminación de las células HRC es suficiente para prevenir la generación de metástasis después de la cirugía. El hecho de que esta población de células pueda ser sensible a la inmunoterapia sugiere que los resultados obtenidos tendrán un gran impacto en la práctica clínica a muy corto plazo.

Este trabajo puede representar un antes y un después en el conocimiento del cáncer de colon metastásico. El cáncer es un crimen celular organizado. Desde hace varios años sabemos ya que no todas las células dentro de un tumor son iguales, que tienen jerarquías y pueden realizar tareas diferentes y complementarias. Gracias a novedosas tecnologías que permiten estudiar dentro de un tumor qué genes se encuentran encendidos o apagados célula a célula, de manera individual, este equipo de científicos españoles liderados por Eduard Batlle ha identificado unas células de alta capacidad de recaída que son responsables de la aparición de metástasis en el hígado y el pulmón cuando se pensaba que el tumor primario estaba localizado y había sido totalmente extirpado.  

Estas células son muy escasas y este trabajo nos alerta que están diseminadas en muchos pacientes en los que podríamos pensar que su tumor estaba muy localizado y se había eliminado con cirugía y los tratamientos actuales.  

Este estudio describe las características genéticas de estas células con alta capacidad de recaída, lo que nos permitirá entender sus peculiaridades, desarrollar métodos de diagnóstico y también encontrar sus vulnerabilidades para desarrollar nuevas terapias. En este aspecto, el equipo de Batlle ha dado un gran paso. Han desarrollado modelos experimentales en ratones que imitan al tumor y la clínica (cirugía y tratamientos actuales). Estos modelos permiten estudiarlas, conocerlas bien para poder atacarlas, y han descubierto que pueden ser sensibles a la inmunoterapia en sus primeros momentos, cuando el tumor todavía pensábamos que estaba localizado, antes de operar y comenzar los tratamientos actuales.  

En esos momentos estas células que ya se han diseminado no han amoldado el microentorno para protegerse. Esta aportación puede ser una revolución y plantea una revisión de las pautas clínicas en el tratamiento de este tipo de cáncer porque, en muchos casos, debería valorarse aplicar la inmunoterapia neoadyuvante [antes de la cirugía] o futuros tratamientos dirigidos a atacar a estas células.  

Curar es más urgente que entender, pero para curar es preciso entender. Este trabajo aporta conocimiento para comprender y evitar el fenómeno de las recaídas en pacientes de cáncer de colon que presentan en el momento del diagnóstico una enfermedad localizada. Al mismo tiempo abre la puerta a diseñar nuevos métodos de diagnóstico y tratamientos. Queda recorrido y trabajo por hacer para poder entender qué hace que estas células con alta capacidad de recidiva, una vez han viajado al hígado o al pulmón, se activen para formar metástasis. Se debe entender todavía cómo se originan estas células, qué condiciona su número y por qué varia su número entre pacientes.  

Este trabajo nos recuerda que vivimos en un momento decisivo en la investigación oncológica en el que se está alcanzando una tecnología y un nivel de conocimiento que permiten plantarle cara ya a muchos tipos de cánceres. Este trabajo demuestra, una vez más, que en España tenemos investigadores de primer nivel capaces realizar avances científicos de la mayor exigencia y repercusión si se proporcionan los apoyos necesarios. Es urgente e inaplazable la elaboración de un Plan Nacional de Investigación del Cáncer. O invertimos ya o pagaremos las consecuencias.

Se trata de un excelente estudio experimental utilizando organoides tumorales en ratón que se implantan en el colon para que produzcan metástasis en el hígado. Se hacen interesantes observaciones sobre las células malignas capaces de anidar y prosperar en el hígado. En la parte final se analizan las micrometástasis, descubriéndose que esas micrometástasis son sensibles a inmunoterapia, al no haber formado todavía un ambiente inmunosupresor que las proteja. 

Se trata de un estudio experimental en un modelo animal. Aboga en favor de realizar ensayos clínicos en los que se aplique inmunoterapia preoperatoria a los pacientes con cáncer de colon, sobre todo con alto riesgo de tener micrometástasis. No sabemos si se confirmarán estos hallazgos y cuál será el balance riesgo-beneficio de la inmunoterapia. Lo que ya sabemos a raíz de publicaciones recientes es que la inmunoterapia preoperatoria en el subgrupo de pacientes con cáncer de colon con daño en los mecanismos de reparación del DNA (aproximadamente un 15-20% de los casos) determina que frecuentemente desaparezcan las células tumorales en la pieza quirúrgica. 

En cuanto a las limitaciones más importantes, estarían los efectos adversos de la combinación de inhibidores de checkpoint [inhibidores de punto de control inmunitario]. Aunque es un modelo muy interesante, puede no reflejar fielmente la inmunología de las micrometástasis en los pacientes.

El estudio realizado por el equipo del Dr. Eduard Batlle es de muy alta calidad. A partir de la generación de modelos murinos [en ratones] de cáncer de colon y tumoroides derivados de estos, y utilizando técnicas muy avanzadas de biología molecular y técnicas de secuenciación de última generación, llegan a identificar una población de células tumorales que denominan HRC y que serían las responsables de la aparición de metástasis. Para poder rastrear estas células y poderlas eliminar identifican la proteína EMP1 como un marcador a seguir. De esta forma, utilizando modelos tumorales de cáncer colorrectal en ratón, demuestran que la eliminación de esta población de células HRC hace desaparecer en los ratones la generación de metástasis.  Además, demuestran que las micrometástasis, que están enriquecidas en células HRC, tienen una mayor infiltración de linfocitos T, lo que sugiere que el uso de la inmunoterapia en fases iniciales podría mejorar notablemente la evolución de los pacientes de cáncer de colon.  

Este trabajo aporta evidencias, basadas en modelos preclínicos, del potencial papel que podría tener la inmunoterapia en los tumores colorrectales más frecuentes, que son los tumores con estabilidad de microsatélites donde, hasta el momento, el uso de los fármacos inhibidores del punto de control inmunitario o ICIs (immune checkpoint inhibitors) no ha demostrado beneficio clínico. Actualmente se sabe que estos fármacos son efectivos en el tratamiento del cáncer colorrectal con inestabilidad de microsatélites, tanto en enfermedad metastásica como en enfermedad localizada, tal y como se ha reportado recientemente en estudios con ICIs en neoadyuvancia (antes de la cirugía del tumor primario). Siguiendo esta línea, y tras las observaciones realizadas en este trabajo, los autores proponen como una nueva estrategia terapéutica, a validar en ensayos clínicos, el tratamiento neoadyuvante con ICIs en pacientes con cáncer de colon localizado.  

Estas nuevas estrategias terapéuticas tendrían que ser validadas en los correspondientes ensayos clínicos. Estos ensayos nos tendrían que dar respuesta a varias incógnitas: duración óptima del tratamiento, ventana de tratamiento, beneficio en cuanto a la respuesta patológica del tumor primario, tasas de recidiva, supervivencia… De ser efectivos, tendrían una gran implicación terapéutica, ya que modificarían el estándar de tratamiento actual, basado en la cirugía de resección del tumor primario y posterior quimioterapia adyuvante en pacientes de riesgo.  

Se trata, por tanto, de un trabajo de biología básica que identifica esta población HRC de células residuales, población que también se encuentra en los tumores de pacientes, como los autores demuestran, y que abre la puerta a probar nuevas estrategias terapéuticas para mejorar el tratamiento de los pacientes de cáncer colorrectal. La mayor limitación es que ahora hay que dar el paso a la clínica realizando los correspondientes ensayos clínicos que nos permitan validar esta aproximación.

Se trata de un estudio que pretende responder a una pregunta clínicamente muy relevante en cáncer de colon, que es la razón por la cual algunos tumores presentan una recaída aunque sean intervenidos quirúrgicamente. Asimismo, se trata de una investigación sólida llevada a cabo por un grupo consolidado.  

Los resultados de esta investigación podrían suponer la base para desarrollar ensayos clínicos prospectivos destinados a responder esta hipótesis [que la inmunoterapia antes de la cirugía mejoraría el pronóstico], que se debe confirmar antes de implementar en la práctica clínica.  

La principal limitación es que se trata de un trabajo preclínico. Supone una base, pero es muy incipiente todavía para su aplicabilidad.