A lo largo de la vida las células de nuestros tejidos acumulan mutaciones. Estas mutaciones están causadas por procesos mutacionales intrínsecos y extrínsecos, como el tabaco, la luz ultravioleta y muchos otros. Cada uno de estos procesos mutacionales deja una huella mutacional específica o firma mutacional. Analizando el patrón de mutaciones en los tumores se pueden extraer estas firmas mutacionales y conocer los procesos mutacionales activos en la historia de estas células cancerosas.

 Este trabajo, dirigido por la profesora Serena Nik-Zainal de la Universidad de Cambridge, informa del mayor análisis realizado hasta la fecha para extraer firmas mutacionales en cánceres humanos. Para ello, analizaron 12.220 tumores con secuenciación del genoma completo de pacientes reclutados en los Servicios Nacionales de Salud (NHS) del Reino Unido en el marco del proyecto Genomics England 100.000 Genomes. El análisis de estos genomas del cáncer confirma las firmas mutacionales ya conocidas e identifica otras nuevas.

 El estudio es exhaustivo y riguroso, y proporciona un recurso útil con todas las firmas mutacionales identificadas y sus características. En términos prácticos, proporciona un marco para identificar firmas mutacionales en muestras tumorales recién secuenciadas y así conocer las exposiciones intrínsecas y ambientales a las que han estado expuestas estas células. En algunos casos, esta información tiene implicaciones clínicas para el tratamiento y/o diagnóstico personalizado del cáncer.

Me parece una publicación muy interesante que abordaba una cuestión pendiente de los estudios genómicos en cáncer: la identificación óptima de firmas mutacionales en la mayoría de tumores.

Aunque ya se habían encontrado estas firmas en los estudios del proyecto Pan-Cáncer, se sabía que había huecos por rellenar. De hecho, en estudios publicados en Nature en 2020 se habían detectado algunos tumores que, sorpresivamente, carecían de dichas firmas mutacionales. Esto era muy raro, puesto que las firmas mutacionales son las que predeterminan, al final, las mutaciones que participan en el origen y desarrollo posterior de la mayoría de tumores. En este estudio los autores desarrollaron herramientas que permitieron abordar este problema y resolverlo exitosamente.

Otro punto interesante es que, para aumentar el tamaño muestral y la validación de los resultados obtenidos, utilizaron datos genómicos de distintas fuentes: una suya propia (de pacientes de cáncer del Reino Unido) y otras dos independientes de consorcios internacionales que se habían hecho públicos. Esto les permitió descubrir varias firmas mutacionales nuevas que poseían diferente frecuencia en pacientes y que, sorpresivamente, estaban en general asociados a tipos tumorales específicos. Esto indica que, probablemente, distintos tipos tumorales tengan procesos mutacionales distintos.

También pudieron catalogar las firmas mutacionales en varias categorías según su posible causa: aquellas debidas a procesos intrínsecos de las células (derivados de fallos en la replicación y reparación del ADN) y otros extrínsecos, debidos a algunos carcinógenos, productos metabólicos, factores ambientales (algunos ya conocidos como los rayos UV o el tabaco). Los de la primera clase podrían ser interesantes para desarrollar análisis predictivos (su detección indicaría una potencial tendencia del individuo a desarrollar tumores). Los de la segunda clase, serían interesantes a nivel preventivo (evitar esas mutaciones a través de cambios en la dieta, exposición a compuestos químicos o ambientales).

Es importante resaltar que en algún caso los investigadores no pudieron asociar las firmas descubiertas a ningún cambio molecular o ambiental conocido, lo que indica que todavía queda mucho por conocer sobre cómo las células normales adquieren las mutaciones que dan lugar al cáncer.

Otro aspecto importante del trabajo es que han desarrollado una nueva herramienta informática que, a partir de ahora, servirá a la comunidad científica para descubrir dichas firmas mutacionales en los estudios genómicos que se realicen a partir de ahora.

El grupo de Serena Nik-Zainal, de la Universidad de Cambridge, en colaboración con grupos colaboradores del Proyecto Genoma en Reino Unido, realizó un análisis con un gran número de muestras de diferentes tipos tumorales que aporta nuevos datos sobre nuevos patrones de mutaciones, que definen diferentes tipos de tumores. El equipo ha hecho un esfuerzo extraordinario al analizar miles de muestras de tumores primarios y de metástasis. Dentro de este estudio destaca la capacidad para detectar mutaciones raras que, según sus análisis, resultarían ser mayoritariamente específicas del contexto, es decir, del tejido donde se encuentra el tumor.

Los autores han desarrollado una metodología de gran utilidad en el futuro, para un diagnóstico más personalizado y para el desarrollo de terapias combinadas y nuevos fármacos que permitan tratar a los pacientes de forma más eficaz dependiendo del tipo de tumor y de las firmas mutacionales presentes en dicho tumor.