Dada la dificultad de generar anticuerpos neutralizantes contra el VIH, los autores guían al sistema inmunitario para generar un tipo específico de anticuerpos neutralizantes con diferentes inmunógenos: primero más sencillos (para que puedan ser reconocidos mejor) y luego más complicados y próximos a la proteína de envuelta original del VIH. Los estudios son técnicamente excelentes y analizan en profundidad la evolución de los anticuerpos que se van generando secuencialmente. 

Esta estrategia ya es conocida y se ha utilizado anteriormente. La proteína de envuelta del VIH tiene diferentes regiones que son reconocidas por los anticuerpos neutralizantes. Para una región específica (el sitio de unión a CD4), esta estrategia ya se había utilizado e incluso ha llegado a estudios en humanos. Ahora tenemos una segunda región (la base del lazo V3) que puede también ser utilizada de manera similar. Si se combinan ambas estrategias se podría generar una mayor cantidad y diversidad de estos anticuerpos neutralizantes (lo que haría más eficaz una potencial vacuna). 

La principal limitación es que ambos estudios se han realizado en animales y no pueden ser trasladados cuantitativamente a humanos.  

También los estudios nos hacen patente la dificultad de generar una vacuna contra el VIH. La vacunación secuencial puede ser una excelente estrategia, pero puede necesitar de un número excesivo de inmunógenos, lo que complicaría convertir esta estrategia en un producto que llegue a la población más necesitada. Queda mucho trabajo por delante.

Los artículos son de muy buena calidad. 

Todos los intentos que se han hecho para obtener vacunas preventivas frente al VIH han fracasado durante décadas. Estos estudios aportan datos de nuevas y diferentes estrategias para obtener anticuerpos ampliamente neutralizantes frente al VIH. Todo parece apuntar a que pudieran ser una opción que podría ser efectiva en prevenir la infección por el VIH. Todos estos estudios significan una prueba de concepto muy interesante que debe seguir investigándose.  

Sin duda, todavía existen limitaciones. Aunque la idea es prometedora, no hay estudios clínicos que la avalen. Tan solo en un caso de ellos hay un ensayo clínico en fase I en marcha. Falta, por tanto, todo el desarrollo clínico que aporte datos de seguridad y eficacia.

Los estudios son de muy alta calidad e importantes para el desarrollo de vacunas eficaces frente al VIH. 

El porqué de que no hayamos conseguido aún desarrollar una vacuna eficaz frente al VIH reside en que con las distintas formas vacunales ensayadas no hemos sido capaces de inducir respuestas inmunitarias con producción de anticuerpos neutralizantes (bNabs) de amplio espectro de acción frente a las distintas variantes del VIH. Diferentes grupos de investigación vienen ensayando formas modificadas de administración de la proteína de la envuelta (Env) del VIH en modelos animales para conseguir la producción de dichos anticuerpos bNabs. Lo que se demuestra en los artículos publicados en Science son avances importantes hacia la consecución de dicha diversidad de anticuerpos neutralizantes mediante el diseño de antígenos Env con mutaciones selectivas y protocolos de vacunación cuya finalidad es conseguir linfocitos B que hayan madurado en los centros germinales y con capacidad para producir bNabs de amplio espectro de acción.  

Las limitaciones la imponen los ensayos preclínicos en modelos animales, que, aunque son necesarios e importantes, no reflejan exactamente lo que ocurra en seres humanos. No obstante, los datos aportados favorecen la utilización de dichos protocolos en ensayos clínicos, ya en marcha. Como en todo proceso científico, no debemos extrapolar los resultados obtenidos a la consecución de una vacuna contra el VIH, pero sí resaltar la importancia de las recientes publicaciones como un paso más directo hacia la consecución del tipo de anticuerpos Nabs más racionales y eficaces. 

Los resultados clínicos nos dirán lo lejos que hemos llegado con este tipo de aproximación vacunal de immunizaciones progresivas. Una luz de esperanza se abre hacia el entendimiento de cómo atacar mejor al VIH después de tantos años desde su identificación como agente causal del sida en 1983.

El desarrollo de una vacuna preventiva contra la infección por VIH es una de las grandes asignaturas pendientes en la investigación sobre VIH y, desgraciadamente, hasta el momento es una historia de fracasos.  

El objetivo de toda vacuna preventiva es inducir la producción de anticuerpos neutralizantes por parte del sistema inmunitario y habitualmente el antígeno utilizado debe incluir o estar formado por la envuelta o proteínas de superficie del virus. Son estas proteínas las que interaccionan con los receptores de entrada en la célula, por lo que su bloqueo mediante anticuerpos neutraliza la infección por el virus. 

La dificultad para obtener una vacuna viene dada por la estructura de la envuelta del VIH que la hace muy poco accesible a la acción de los anticuerpos neutralizantes: es una envuelta plegada sobre sí misma que oculta los dominios de interacción con los receptores del VIH y además tiene un alto grado de glicosilación en su superficie que crea un 'escudo glicano' que bloquea el acceso de los anticuerpos.  

En la última década se han identificado en el virus 'talones de Aquiles’ que son dominios de la envuelta que sí son accesibles. Sin embargo, estos anticuerpos son muy minoritarios por una minoría de anticuerpos que, además de ir dirigidos frente a esos talones de Aquiles, deben tener una estructura capaz de atravesar esas barreras. Esta estructura es una prolongación de una de sus partes, el denominado dominio HCDR3, que solo tiene una minoría de los anticuerpos. Además, los que se generan tienen una afinidad muy baja y requieren un proceso de maduración que requiere meses o años para generar anticuerpos neutralizantes potentes.  

En base a estas dificultades hemos aprendido dos lecciones: la primera, que una vacuna frente al VIH se basa en estructuras o dominios altamente selectivos de la envuelta que exponen de manera inmunogénica los talones de Aquiles del virus. Para guiarnos en este diseño, necesitamos basarnos en las características estructurales y genéticas de los anticuerpos que queremos inducir para diseñar los inmunógenos capaces de activar los linfocitos B (LB) precursores de esos anticuerpos. La segunda lección es que, para generar anticuerpos potentes, necesitamos vacunaciones secuenciales con prototipos ligeramente diferente entre ellos para inducir la maduración de los anticuerpos inicialmente producidos por la línea B germinal precursora.    

En cuatro artículos publicados en el grupo Science, dos de ellos en esta semana, se generan inmunógenos/vacunas que van dirigidas a activar linfocitos B capaces de producir anticuerpos con estas características y que, en concreto, van dirigidos frente a dos zonas de la envuelta viral, el dominio de unión a CD4 y la región V3.  

En los dos artículos de esta semana en Science, el grupo de William Schief del Instituto Scripps genera una proteína (N332-GT5) que activa de manera específica en primates linfocitos B germinales, precursores de anticuerpos neutralizantes del tipo BG18 (un anticuerpo neutralizante potente). Estos anticuerpos, que van dirigidos frente al dominio V3 de la envuelta viral, tienen un HCDR3 largo, a pesar de la baja proporción de este tipo de estructura. Por su parte, el grupo de Andrew Ward, también de Scripps, y Facundo Batista de la Universidad de Harvard, van un paso más allá y, tras la inmunización con el mismo prototipo (N332-GT5) en un modelo de ratón, hace dos recuerdos con inmunógenos (mRNA o proteínas) ligeramente diferentes (B11 y B16) para acelerar la mutación somática que hace ganar afinidad a los anticuerpos, y lo observan. Concluyen que en este modelo es posible que los recuerdos estén aumentando la proliferación de LB o el reclutamiento de LB memoria a los centros germinales. 

Aunque en modelos preclínicos muy restrictivos, estos artículos representan una prueba de concepto de que es posible, por una parte, activar de manera selectiva los LB precursores de línea germinal que inducen anticuerpos de amplio espectro y, por otra parte, mediante una estrategia de booster con proteínas o mRNA ligeramente diferentes, acelerar la maduración somática de los anticuerpos. Los ensayos en fase I en voluntarios confirmarán si los datos de los modelos animales son extrapolables al humano, algo que no siempre ha sido observado.